肿瘤相关化疗肝损伤终稿.ppt

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肿瘤化疗相关肝损伤肿瘤化疗相关肝损伤恶性肿瘤的主要治疗方法恶性肿瘤的主要治疗方法手手术术放放疗疗分子靶向分子靶向治疗治疗恶性肿瘤恶性肿瘤化疗化疗其它其它肝功能不全肝功能不全出现在肿瘤治疗的每个环节出现在肿瘤治疗的每个环节手手术术放放疗疗其它其它肝功能不全肝功能不全药药物物肿瘤化疗常见的不良反应肿瘤化疗常见的不良反应化疗的化疗的不良反应不良反应指甲变形指甲变形肝肾损伤肝肾损伤黏膜炎黏膜炎胃肠道反应胃肠道反应骨髓抑制骨髓抑制皮疹皮疹色素沉着色素沉着脱发脱发听力衰退听力衰退心肺毒性心肺毒性神经毒性神经毒性出血性膀胱炎出血性膀胱炎其他其他肿瘤治疗肝损伤肿瘤治疗肝损伤影响肿瘤治疗及预后影响肿瘤治疗及预后主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素药物性肝损伤药物性肝损伤药药物物性性肝肝损损害害药药物物或或/及及其其代代谢谢产产物物引引起起的的肝肝损损害害（drug-in-ducedliverinjurydrug-in-ducedliverinjury，DILIDILI）许许多多药药物物可可以以引引起起药药物物性性肝肝损损害害，回回顾顾性性分分析析显显示示，美美国国药药物物性性肝肝损损伤伤占占急急性性肝肝损损伤伤的的50%50%，是是导导致致肝肝衰衰竭竭死死亡亡的的主要原因主要原因药物引起肝损伤的可能机制药物引起肝损伤的可能机制药物及其中间代谢产物对肝脏的药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性直接毒性作用作用机体对药物的机体对药物的过敏反应（免疫特异质肝损害）过敏反应（免疫特异质肝损害）或或代代谢异常（代谢特异质肝损害）谢异常（代谢特异质肝损害）药物性肝损伤的病理药物性肝损伤的病理肝细胞变性、坏死肝细胞变性、坏死肝内胆汁淤积肝内胆汁淤积纤维化纤维化肝血管病变肝血管病变药物性肝损伤药物性肝损伤肝脂肪变性肝脂肪变性肝窦阻塞综合征肝窦阻塞综合征1687起药物性肝病的药品分类起药物性肝病的药品分类抗生素抗生素371（21.99%）解热镇痛剂解热镇痛剂200（11.86%）消化病药物消化病药物124（7.35%）化疗药化疗药122（7.23%）心血管用药心血管用药109（6.46%）精神科用药精神科用药101（5.99%）一般市售药一般市售药97（5.75%）中药中药80（4.74%）激素制剂激素制剂78（4.62%）抗过敏剂抗过敏剂63（3.73%）抗凝药抗凝药61（3.62%）抗癌剂抗癌剂48（2.85%）神经科用药神经科用药30（1.78%）维生素制剂维生素制剂13（0.77%）抗真菌剂抗真菌剂13（0.77%）保健药保健药12（0.71%）痛风用药痛风用药12（0.71%）降血脂药降血脂药11（0.65%）非治疗药非治疗药9（0.53%）呼吸病用药呼吸病用药6（0.36%）免疫抑制剂免疫抑制剂6（0.36%）泌尿生殖系用药泌尿生殖系用药4（0.24%）骨代谢改善药骨代谢改善药2（0.12%）其它其它68（4.03%）主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素影影响响药药物物代代谢谢药药物物毒毒性性增增加加药物相互作用药物相互作用基础肝病基础肝病年龄年龄性别性别基因多态性基因多态性肝肝脏脏代代谢谢功功能能药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-药物相互作用药物相互作用药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗联合化疗支持治疗用药多：

止吐、抗感染、退热支持治疗用药多：

止吐、抗感染、退热药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药物毒性增加CYP4503A4与多种化疗代谢相关与多种化疗代谢相关多数抗真菌药、抗病毒药物为多数抗真菌药、抗病毒药物为CYP4503A4抑制剂抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加二者合用导致化疗药物毒性增加化疗药物代谢涉及的化疗药物代谢涉及的P450P450亚型亚型顺铂顺铂2E1，3A4环鳞酰胺环鳞酰胺2B6，2C9，3A4阿糖胞甘阿糖胞甘3A4多西紫杉醇多西紫杉醇1B1，3A4，3A5阿霉素阿霉素2D6，3A4足叶乙甙足叶乙甙1A2，2E1，3A4，3A5异环磷酰胺异环磷酰胺2A6，2B1，2B6，2C9，2C18，2C19，3A4，3A5依立替康依立替康3A4，3A5紫杉醇紫杉醇2C8，3A4，3A5拓扑替康拓扑替康3A4替尼泊苷替尼泊苷3A4长春碱长春碱3A4长春新碱长春新碱3A4长春瑞宾长春瑞宾3A4药物吸收、分布、代谢、排泄均异常药物吸收、分布、代谢、排泄均异常中晚期肝病患者功能肝细胞减少中晚期肝病患者功能肝细胞减少重型肝炎患者肝细胞所剩无几重型肝炎患者肝细胞所剩无几致肝病因子影响药酶活性，致肝病因子影响药酶活性，酒精、自身免疫、病毒酒精、自身免疫、病毒原发性肝病对化疗药物的影响原发性肝病对化疗药物的影响药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基础肝病基础肝病

（1）药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基础肝病基础肝病

（2）

（2）病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素病毒性肝炎是化疗后转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占肿瘤合并乙肝占10%以上以上合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率合并乙肝的患者化疗后肝损伤发生率3565%乙乙肝肝病病毒毒再再激激活活定定义义：

抗抗肿肿瘤瘤治治疗疗中中（或或紧紧随随其其后后），HBVDNA升高升高10倍以上或绝对值达到倍以上或绝对值达到109拷贝拷贝/ml活活动动性性HBV感感染染者者化化疗疗后后慢慢性性活活动动性性肝肝病病恶恶化化为为爆爆发发性性肝炎、肝衰竭，肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭以上患者死于肝衰竭肝脏肝脏细胞色素细胞色素P450-P450-3A43A4药物药物药物药物顺铂顺铂阿霉素阿霉素紫杉醇紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇长春新碱长春新碱长春瑞滨长春瑞滨伊立替康伊立替康足叶乙甙足叶乙甙阿糖胞苷阿糖胞苷克拉红霉素克拉红霉素异环磷酰胺异环磷酰胺环磷酰胺环磷酰胺小分子络氨酸小分子络氨酸激酶抑制剂激酶抑制剂.感染感染HBVHBV药物代谢缓慢药物代谢缓慢药物浓度超出药物浓度超出安全范围安全范围毒性毒性增加增加抑制抑制HBVHBV感染对感染对CYP4503A4CYP4503A4酶活性影响酶活性影响的临床意义的临床意义药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-年龄年龄小儿血液病肝损害发生率高于成人小儿血液病肝损害发生率高于成人急性小儿白血病肝损害发生率达到急性小儿白血病肝损害发生率达到45%5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶年龄是年龄是5-Fu毒性的独立危险因素毒性的独立危险因素柔红霉素柔红霉素动物实验：

随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加动物实验：

随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-性别性别蒽环类药物蒽环类药物主要在肝脏代谢主要在肝脏代谢对阿霉素和表阿霉素的清除率对阿霉素和表阿霉素的清除率女性女性男性男性应用蒽环类后心脏毒性发生率应用蒽环类后心脏毒性发生率女性女性2倍于男性倍于男性表阿霉素表阿霉素女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降5氟尿嘧啶氟尿嘧啶女性用药毒性增加女性用药毒性增加药物代谢相关因素之药物代谢相关因素之-基因多态性基因多态性药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害美美国国，每每年年有有120人人死死于于因因特特异异体体质质（Idiosyncratic）接接受受常规剂量药物发生的急性肝损伤常规剂量药物发生的急性肝损伤LeeWM,etal.ToxicologicPathology,2005,33:

155-164主要内容主要内容药物性肝损伤概况药物性肝损伤概况2化疗药物的肝损伤化疗药物的肝损伤13化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物肝损伤的相关因素化疗药物相关肝损伤化疗药物相关肝损伤通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的通常是由于抗癌药物的原型或其代谢物对肝脏的直接毒性和过敏反应直接毒性和过敏反应多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不多数抗肿瘤药物需经肝脏代谢或排泄，可出现不同程度的肝功能异常同程度的肝功能异常与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物

（1）烷化剂烷化剂CTXCTX亚硝脲类亚硝脲类DTICDTIC替莫唑胺替莫唑胺抗代谢类抗代谢类MTXMTX氟尿嘧啶及衍生物氟尿嘧啶及衍生物Ara-cAra-cGEMGEM与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物

（2）蒽环类蒽环类ADMADMEPIEPITHPTHPDRNDRN紫杉类紫杉类PTXPTXDTXDTX长春碱类长春碱类VCRVCRVLBVLBNVBNVBVDSVDS与肝损伤相关的化疗药物（与肝损伤相关的化疗药物（3）拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂CPT-11CPT-11TPTTPTOPTOPTVP-16VP-16VM-26VM-26铂类铂类PDDPDDL-OHPL-OHPCBPCBP奈达铂奈达铂其他其他ASPASP干扰素干扰素肝损伤相关的化疗药物肝损伤相关的化疗药物高度可能ASPMTX（长期）Ara-cL-OHPCPT-11PTXDOCGEM蒽环类IFN（高剂量）高度可能BUSBCNUMTXCTXMMCAra-c（大剂量）偶致不可逆BUS（高剂量）DTICBCNU（高剂量）MTXAra-cMMC其他（个例）DTICVCR6-MP6-GTHUIFN（低剂量）CTX肝脏毒性肝脏毒性标准剂量标准剂量肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死肝毒性少见，个别病例报道有显著的肝坏死CTX肝损伤的可能机制：

是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害肝损伤的可能机制：

是特质性反应，而非对肝细胞的直接损害联合用药联合用药CTX之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加之前应用硫唑嘌呤，肝损伤发生率增加大剂量联合治疗方案中大剂量联合治疗方案中（预处理预处理）VOD（肝静脉阻塞综合征肝静脉阻塞综合征）发生率发生率2040%KingJH，Theoncologist,2001,6:

162-176MTX-MTX-急性肝毒性急性肝毒性可逆性转氨酶升高，发生率可逆性转氨酶升高，发生率14%14%随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停随着化疗的周期越多，转氨酶升高的程度越高，但停药药11月多能恢复月多能恢复大剂量化疗：

大剂量化疗：

转氨酶升高可达转氨酶升高可达4040倍倍可伴高胆红素血症可伴高胆红素血症偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤偶表现为急性肝炎，提示急性坏死性肝损伤MTX-MTX-慢性肝毒性慢性肝毒性长期大剂量应用长期大剂量应用MTXMTX肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化MTX-MTX-慢性肝毒性慢性肝毒性MTXMTX致肝硬化的病理表现：

致肝硬化的病理表现：

从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质从门脉周围象鸡爪样伸向肝实质与单次用药剂量的关系：

与单次用药剂量的关系：

每周用药每周用药11次，剂量超过次，剂量超过20mg20mg，肝硬化发生率明显增加，肝硬化发生率明显增加与用药累积剂量的关系（与用药累积剂量的关系（20mg,weekly）20mg,weekly）累积剂量累积剂量1.5g3-4.5g5.6g1.5g3-4.5g5.6g纤维化发生率纤维化发生率0%2.6%8.2%0%2.6%8.2%导致导致MTXMTX肝毒性增加的药物肝