肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展.ppt

肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展.ppt

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肿瘤个体化靶向治疗的现状与进展马马飞飞肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移侵袭性生长与转移宏宏观观恶性增殖与无控生长恶性增殖与无控生长细细胞胞遗传学表型的改变遗传学表型的改变分分子子21世纪肿瘤治疗的策略“寻找与破坏寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制靶向与控制”（Target&Control）Pro.Eschenbach（NCI）A“smart”bomb&A“cluster”bombDr.NevinMurray个体化治疗的时代：

方向决定了结果个体化治疗个体化治疗有效无害有效有害无效无效无害无害无效无效有害有害给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗给适合的病人、在适合的时候、使用适合的治疗个体化分子靶向治疗个体化分子靶向治疗EGFREGFR抑制剂治疗肿瘤的患者优化抑制剂治疗肿瘤的患者优化表皮生长因子受体（EGFR）家族4个成员:

ErbB-1（EGFR/HER1）ErbB-2（HER2）ErbB-3（HER3）ErbB-4（HER4）胞外区（结合配体）跨膜区胞内区（激酶活性区）促进增殖促进增殖侵袭转移侵袭转移血管生成血管生成抑制凋亡抑制凋亡ShcPI3-KRafMEKK-1MEKMKK-7JNKERKRasmTORGrb2AKTSos-1表皮生长因子受体途径表皮生长因子受体途径EGFR抑制剂抑制剂EGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）抗EGFR的单克隆抗体Cetuximab（西妥昔单抗，爱比妥）Panitumumab（帕尼单抗，Vectibix）吉非替尼吉非替尼ZD1839，Gefitinib，Iressa，易瑞沙口服小分子激酶抑制剂选择性抑制EGFR受体酪氨酸激酶活性2002年日本上市，2003年美国FDA经“快速通道”批准上市，2005年中国上市，2009年欧盟上市晚期非小细胞肺癌的治疗单药有效率：

8.9-69%ATPLynchetal20046weeksgefitinib吉非替尼显著的临床疗效ISEL:

吉非替尼并不能显著提高总生存共1692例晚期NSCLC患者随机吉非替尼（n=1129）或安慰剂（n=563）1年生存:

吉非替尼27%安慰剂21%ThatcherN,etal.Lancet.2005;366:

1527-1537.中位中位OS,mos吉非替尼吉非替尼安慰剂安慰剂HRP值值所有患者所有患者5.65.10.89.087非吸烟者非吸烟者8.96.10.67.012亚裔患者亚裔患者9.55.50.66.010腺癌患者腺癌患者6.35.40.84.089多项研究证实多项研究证实东方非选择人群吉非替尼的疗效东方非选择人群吉非替尼的疗效IDEAL2研究：

在美国30个中心进行，入组患者均为西方人群客观缓解率%西方人群东方人群疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGenetics个体化治疗开始于优势人群的经验：

个体化治疗开始于优势人群的经验：

亚裔、非吸烟、女性、腺癌亚裔、非吸烟、女性、腺癌EGFR表达EGFR高表达的NSCLC接受吉非替尼治疗获益显著ClinCancerRes.2006May15;12（10）:

3078-84.亚组亚组有效率有效率,%PValue男男/女女6.0/14.4.006腺癌腺癌/其它其它13.9/4.1.001吸烟吸烟/未吸烟未吸烟3.9/24.7.001亚裔亚裔/非亚裔非亚裔18.9/7.5.02EGFR表达阳性表达阳性/阴性阴性11.3/3.8.10ShepherdFA,etal.NEnglJMed.2005;353:

123-132.Br.21研究:

EGFR表达并不影响厄罗替尼的疗效EGFR突变EGFR基因突变与EGFR-TKI的疗效EGFR突变主要由外显子突变主要由外显子19缺失性突变和缺失性突变和21点突变组成，点突变组成，以前者为多约占以前者为多约占60%19突变者：

突变者：

TKI疗效疗效RR90-100%，TTP12月，月，OS34-36月月21突变者：

突变者：

TKI疗效疗效RR60%，TTP5月，月，OS8+月月混合人群：

混合人群：

TKI疗效疗效RR70-80%，OS20+月月EGFR基因突变率：

西方人群为基因突变率：

西方人群为10-15%，东方人群为，东方人群为35%TKI耐药机制：

主要有继发性耐药机制：

主要有继发性T790M突变（约占突变（约占50%）和和MET基因扩增（约占基因扩增（约占20%）当代肿瘤内科治疗方案评价EGFRE18/19/21突变接受吉非替尼治疗获益显著突变接受吉非替尼治疗获益显著TheOncologist.2007;12:

90-98.EGFRE20突变患者对吉非替尼治疗耐药突变患者对吉非替尼治疗耐药NEnglJMed.2008;359:

366-77.优势人群的机制：

EGFR突变AsianNon-AsianMaleFemaleNeversmokerSmokerAdenoNon-AdenoMitsudomietal.,Cancerscience2007（N=2880）西方非选择人群东方非选择人群亚裔非吸亚裔非吸烟腺癌烟腺癌EGFRM+1015%35%60%100%EGFR基基因因突突变变率率%不不同同人人群群不同人群不同的不同人群不同的EGFR基因突变率基因突变率不同亚群不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同的疗效明显不同EGFR基因突基因突变率变率%100%59.7%35%1015%NEJ002人群人群IPASS人群人群中国注册临床中国注册临床TORCH药物药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼厄洛替尼人群人群EGFRM+腺癌腺癌不或少吸烟不或少吸烟东方非选择人群东方非选择人群西方非选择人群西方非选择人群ORR73.7%43%27%NAPFS10.8月月5.7月月3.3月月2.2月月OS30.5月月18.8月月10月月8.5月月尽快对初治患者进行尽快对初治患者进行EGFR突变检测突变检测英国英国NICENICE和和ASCOASCO指南推荐对指南推荐对所有新诊断所有新诊断的局部晚期或转移的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行的非小细胞肺癌进行EGFREGFR基因检测基因检测欧洲专家研讨会建议欧洲专家研讨会建议至少所有腺癌患者至少所有腺癌患者，和，和/或非吸烟患或非吸烟患者应进行检测者应进行检测11JournalofThoracicOncologyVolume5,Number10,October2010JCSoria,ASCO2008INTACTI-IITRIBUTETALENTISEL050010001500患者数患者数（N）2000250021%23%25%30%22%26%INTERESTBR.21入组患者入组患者（N）可进行可进行EGFR突变分析肿瘤标本突变分析肿瘤标本可进行可进行EGFR扩增分析肿瘤标本扩增分析肿瘤标本患者提供肿瘤标本的平均比例患者提供肿瘤标本的平均比例%肿瘤组织的可获得性影响了突变检测EGFR基因多态性基因多态性：

基因多态性：

表型差异性表型差异性疾病易感性疾病易感性药物敏感性差异的主要来源？

药物敏感性差异的主要来源？

药物敏感性药物敏感性EGFR基因多态与吉非替尼敏感性的关联研究目目的的药物靶标基因的遗传变异对靶向药物疗效的影响方方法法借助国际研究所取得的公共数据资源采用高通量基因分型技术实现候选基因的全基因分析策略意意义义将药物遗传学的研究手段引入分子靶向治疗领域发掘与吉非替尼疗效相关的遗传标记物探讨个体化靶向治疗的可行性EGFR基因结构以及候选的遗传变异根据HapMap数据库公布的EGFR基因座195.3kb区域235个SNP数据特征特征n（%）特征特征n（%）年龄年龄（岁岁）组织学类型组织学类型A（D994D）0.004GG42（71.2）17（28.8）GA+AA9（37.5）15（62.5）CA-SSRinintron10.001shorterCA23（88.5）3（11.5）longerCA28（48.5）30（51.7）功能性多态与吉非替尼疗效的关系Rs2293347&CA-SSR10-2035FaintWeak/moderateStrong伊立替康/西妥昔单抗西妥昔单抗20-3501020304050PercentagePercentage表达表达EGFR的细胞的细胞（%）EGFR染色强度染色强度有效率有效率有效率有效率EGFR表达（IHC）与疗效的相关性:

BONDCunninghamDVanCutsemD,etal.NEngJMed.2004;351:

337-345.Pfortrend=.87Pfortrend=.64肿瘤细胞膜EGFR不同染色对帕尼单抗治疗后总生存的影响0.00.20.40.60.81.0MonthsFromRandomization024681012141618202224SurvivalProbabilityVanCutsemE,etal.WCGIC2005.AbstractO-027.EGFR膜染色范围膜染色范围（IHC）35%（n=76）10%-35%（n=63）1%-10%（n=43）EGFR基因拷贝数EGFR基因拷贝数与临床疗效的相关性接受西妥昔单抗的晚期结直肠癌患者（N=31）EGFR基因拷贝数状况客观有效（n=10）疾病稳定或进展（n=21）MoroniM,etal.LancetOncol.2005;6:

279-286.89.94.8020406080100有效无效EGFR拷贝数的增加拷贝数的增加（%）P.000110070300204060801002.472.47CR+PRPD+SD1003202040608010043%43%68P=.0009P=.0007Patients（%）Patients（%）EGFR基因拷贝数基因拷贝数7号染色体扩增号染色体扩增EGFR基因拷贝数与帕尼单抗的疗效基因拷贝数与帕尼单抗的疗效Sartore-BianchiA,etal.JClinOncol.2007;25:

3238-3245.EGFR基因拷贝数与帕尼单抗疗效和生存相关胞内信号转导通路KRAS基因状态EGFR途径与KRASEGFR通路与细胞内多条信号转导通路相关，KRAS是其重要的下游信号分子无论EGFR的活性如何，突变的KRAS基因表达蛋白（p21ras）均具有活性40-45%的结直肠癌患者存在KRAS基因的突变，其突变被认为是结直肠癌的早期事件MendelsohnJ,etal.Oncogene.2000;19:

6550-6565.Khambata-FordS,etal.JClinOncol.2007;25:

3230-3237.CRYSTAL研究:

疗效与KRAS状态的关系ITTKRAS野生型野生型KRAS突变型突变型FOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRICetuximab+FOLFIRIFOLFIRICetuximab+FOLFIRI（n=599）（n=599）（n=176）（n=172）（n=87）（n=105）有效率有效率（%）394743594036p=0.0038p=0.0025p=0.46中位中位PFS（m）8.08.98.79.98.17.6HR0.850.681.07p=0.048p=0.017p=0.75VanCutsemetal:

ASCO2008治疗治疗（Panitumumab/Cetuximab）患者数患者数（野生型野生型:

突变突变型型）有效率有效率n（%）突变型突变型野生型野生型Livre,etal（AACRProceedings2007）CmabCT76（49:

27）0（0）24（49）Benvenuti,etal（Ca