肺癌分类与分子靶点02.ppt

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肺癌组织学分类与分子靶点肺癌组织学分类与分子靶点郑州大学第二附属医院郑州大学第二附属医院肿瘤科肿瘤科张中冕张中冕既往肺癌的组织学分类既往肺癌的组织学分类小细胞肺癌小细胞肺癌（SCLC）燕麦细胞型燕麦细胞型复合型复合型非小细胞肺癌非小细胞肺癌（NSCLC）鳞癌鳞癌腺癌腺癌大细胞癌大细胞癌腺鳞癌腺鳞癌肉瘤样癌肉瘤样癌其他其他腺癌腺癌是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，是一种具有腺样分化或粘液分泌的恶性上皮肿瘤，表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性表现为腺泡状、乳头状、细支气管肺泡性或实性伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在伴有粘液的生长方式，或者上述表现混合存在是目前肺癌发病率最高的是目前肺癌发病率最高的类型约占类型约占40-50鳞状细胞癌鳞状细胞癌是一种起源于支气管上皮的变型角化和是一种起源于支气管上皮的变型角化和/或细胞间或细胞间桥的恶性上皮肿瘤。

这些特征随分化程度的不同桥的恶性上皮肿瘤。

这些特征随分化程度的不同而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较而变化，在分化良好的肿瘤中明显，而在分化较差的肿瘤中不显著差的肿瘤中不显著占肺癌的比例为占肺癌的比例为20-30绝大多数由吸烟引起绝大多数由吸烟引起IASLC/ATS/ERS肺腺癌的分类（肺腺癌的分类（2011年）年）u浸润前病变浸润前病变非典型腺瘤性增生非典型腺瘤性增生原位腺癌（原位腺癌（3cm原来的原来的BAC）非黏液性非黏液性黏液性黏液性黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u微浸润性腺癌微浸润性腺癌（3cm贴壁状为主的肿瘤，浸润灶贴壁状为主的肿瘤，浸润灶5mm）非黏液性非黏液性黏液性黏液性黏液黏液/非黏液混合性非黏液混合性u浸润性腺癌浸润性腺癌肺腺癌，肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主（之前的非粘液性之前的非粘液性BAC）肺腺癌，肺腺癌，以腺泡样生长方式为主以腺泡样生长方式为主肺腺癌，肺腺癌，以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主肺腺癌肺腺癌，以微乳头状生长方式为主，以微乳头状生长方式为主肺腺癌，肺腺癌，以实性生长方式为主以实性生长方式为主（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）（透明细胞腺癌、印戒细胞癌）变异型变异型l浸润性黏液型腺癌（浸润性黏液型腺癌（之前的黏液型之前的黏液型BAC）l胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）胶样型腺癌（包括黏液性囊腺癌）l胎儿型腺癌胎儿型腺癌l肠型腺癌肠型腺癌精炼诊断NSCLC-NOS肺癌小标本：

鉴别诊断以减少NSCLCNOS小标本活检及细胞学分类小标本活检及细胞学分类2004年年WHO分类分类IASLC/ATS/ERS的最新分类的最新分类腺癌腺癌混合性混合性腺泡样腺泡样乳头状乳头状实性实性清晰呈现腺癌的形态学表现：

清晰呈现腺癌的形态学表现：

腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括腺癌，描述可辨别的呈现类型（包括未包括在在2004年年WHO分类中的微乳头状腺癌）分类中的微乳头状腺癌）Comment：

若为单纯的鳞屑样生长：

若为单纯的鳞屑样生长注意注意在这个小标本中，不能排除存在浸润成分在这个小标本中，不能排除存在浸润成分细支气管肺泡癌（非粘液型）细支气管肺泡癌（非粘液型）腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：

腺癌伴鳞屑样生长型（若为单纯性，需注意：

不能排除存在浸润成分）不能排除存在浸润成分）细支气管肺泡癌（粘液型）细支气管肺泡癌（粘液型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）粘液型腺癌（描述呈现的类型）胎儿型胎儿型腺癌伴胎儿型腺癌伴胎儿型粘液型（胶样）粘液型（胶样）腺癌伴胶样型腺癌伴胶样型印戒细胞印戒细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及印戒细胞特征透明细胞透明细胞腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征腺癌伴（描述呈现的类型）及透明细胞特征在在2004年年WHO的分类中无对应的分类中无对应绝大多绝大多数为实性腺癌数为实性腺癌无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：

无腺癌的形态学表现（特殊染色支持）：

非小细胞癌，支持腺癌非小细胞癌，支持腺癌TravisWD,etal.JThorOncol2011;6

（2）:

244-285.手术切除标本中肺腺癌的手术切除标本中肺腺癌的IASLC/ATS/ERS分类分类肺腺癌肺腺癌肺腺癌肺腺癌浸润前病变浸润前病变浸润性腺癌浸润性腺癌微浸润腺癌（微浸润腺癌（3cm，以鳞，以鳞屑样生长方式为主且浸润屑样生长方式为主且浸润5mm）浸润性腺癌变异型浸润性腺癌变异型l非典型腺瘤样增生非典型腺瘤样增生l原位腺癌（原位腺癌（3cm，之前的，之前的BAC）非粘液型非粘液型粘液型粘液型粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型l以鳞屑样生长方式为主（浸润以鳞屑样生长方式为主（浸润5mm，之前的非粘液型之前的非粘液型BAC）l以腺泡样生长方式为主以腺泡样生长方式为主l以乳头状生长方式为主以乳头状生长方式为主l以微乳头状生长方式为主以微乳头状生长方式为主l以实性生长方式为主伴粘蛋白产生以实性生长方式为主伴粘蛋白产生l浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型浸润性粘液型腺癌（之前的粘液型BAC）l胶样型腺癌胶样型腺癌l胎儿型腺癌（低级别、高级别）胎儿型腺癌（低级别、高级别）l肠型腺癌肠型腺癌l非粘液型非粘液型l粘液型粘液型l粘液粘液/非粘液混合型非粘液混合型TravisWD,etal.JThorOncol2011;6

（2）:

244-285.鳞屑样生长方式鳞屑样生长方式肺腺癌，肺腺癌，以鳞屑样生长方式为主以鳞屑样生长方式为主肺腺癌，乳头样、肺腺癌，乳头样、微乳头样生长方式微乳头样生长方式MUC1肺腺癌，肺腺癌，腺泡样生长方式腺泡样生长方式腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路非粘液性非粘液性AIS及及MIATTF-1+（100%）EGFR突变不吸烟者：

突变不吸烟者：

10-30%KRAS突变吸烟者：

突变吸烟者：

10-30%GGN，部分，部分实体性结节实体性结节未知未知鳞屑样鳞屑样（非粘液性非粘液性）TTF-1+（100%）EGFR突变不吸烟者：

突变不吸烟者：

10-30%EGFR扩增：

扩增：

20-50%KRAS突变吸烟者：

突变吸烟者：

10%BRAF突变：

突变：

5%部分实体性结节部分实体性结节GGN或实体性结节或实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激乳头状乳头状TTF-1+（90-100%）EGFR突变：

突变：

10-30%EGFR扩增：

扩增：

20-50%KRAS突变：

突变：

3%（缺乏缺乏KRAS）ERBB2突变：

突变：

3%p53突变：

突变：

30%BRAF突变：

突变：

5%实体性结节实体性结节低细胞周期刺激低细胞周期刺激高高EGFR高高notchAIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6

（2）:

244-285.腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路腺泡样腺泡样TTF-1+或或KRAS突变在吸烟者中突变在吸烟者中（20%）EGFR突变突变5%P53突变：

突变：

40%实体性结节实体性结节高高PDG低低EGFR低血管新生低血管新生微小乳头状微小乳头状KRAS突变突变（33%）EGFR突变突变（20%）BRAF突变突变（20%）未知未知未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6

（2）:

244-285.实性腺癌伴粘液实性腺癌伴粘液腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索腺癌组织学亚型与分子学相关性的探索主要的主要的组织学亚型组织学亚型分子学特征分子学特征CT扫描表现扫描表现相关的基因相关的基因信号通路信号通路实体性实体性TTF-1（70%）MUCI阳性阳性KRAS突变吸烟者：

突变吸烟者：

10-30%EGFR突变不吸烟者：

突变不吸烟者：

10-30%EGFR扩增：

扩增：

20-50%EML4/ALK易位易位5%p53突变：

突变：

50%LRPIB突变突变INHBA突变突变实体性实体性高细胞周期刺激高细胞周期刺激高血管新生高血管新生高高JAK-STAT低低notch浸润型粘液性浸润型粘液性腺癌腺癌TTF-1（0-33%阳性阳性）KRAS突变：

突变：

80-100%无无EGFR突变突变MUC5+MUC6+MUC2+实变，充气支气管征；实变，充气支气管征；较较GGO少见少见未知未知AIS，原位腺癌；，原位腺癌；MIA，微浸润腺癌；，微浸润腺癌；GGN，毛玻璃样结节；，毛玻璃样结节；EGFR，表皮生长因子受体；，表皮生长因子受体；TTF，甲状腺转录因子，甲状腺转录因子TravisWD,etal.JThoracOncol2011;6

（2）:

244-285.肺腺癌病理诊断肺腺癌病理诊断标本取材的分类标本取材的分类：

手术切除标本、小活检及细胞学。

手术切除标本、小活检及细胞学。

（约约70%的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的的肺癌是以小活检和细胞学为诊断依据的）诊断注意事项：

诊断注意事项：

不应在小活检或细胞学标本中作出不应在小活检或细胞学标本中作出AIS、MIA或大细胞癌的诊断。

或大细胞癌的诊断。

（此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出此类诊断须在对肿瘤进行全面取材基础上得出）。

肺腺癌新分类的描述肺腺癌新分类的描述例如：

例如：

肺腺癌，以实性生长方式为主肺腺癌，以实性生长方式为主10%呈腺泡样生长方式呈腺泡样生长方式5%呈乳头状样生长方式呈乳头状样生长方式肿瘤成分只要达到肿瘤成分只要达到5%就应在诊断中描述。

就应在诊断中描述。

之前之前WHO分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）分类中，仅当肿瘤成分（某一特殊生长方式）所占比例达到所占比例达到10%时时才被视为一种构成成分，才被视为一种构成成分，非小细胞肺癌的分子非小细胞肺癌的分子靶点靶点肿瘤细胞分子特征对临床获益有重要作用目前大量新的疗法在进行临床开发EML-ALKMetPI3K1.Sharma,etal.NatRevCancer2010非小细胞肺癌细胞株突变PDGFRPIK3CAALKMETROSEGFRERBB2BRAFMEK1KRAS美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟KrisetalKrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.NSCLC单一突变驱动基因的发生率单一突变驱动基因的发生率（美国肺癌突变联盟（美国肺癌突变联盟）Mutationfoundin54%（280/516）oftumorscompletelytested（CI:

50%to59%）NomutationdetectedKRAS22%EGFR17%EML4-ALK7%Doublemutants3%BRAF2%PIK3CAHER2MEK1NRASAKT1METAMP#SingleMutationsALKALTBRAFEGFRHER2KRASMEK1METNRASPIK3CAALK（38）X1211AKT1（0）XBRAF（9）X1EGFR（89）X13HER2（3）XKRAS（114）X11MEK1

（2）X11METAMP（3）XNRAS

（2）XPIK3CA（6）X97%突变基因突变基因相互排斥相互排斥（美国肺癌突变联盟美国肺癌突变联盟）KrisMG,etal.ASCO2011.AbstractCRA7506.T854AE884