BNP与心力衰竭Word下载.docx

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相反，ANP一般储存在分泌颗粒中，当左心房压力增加时便释放到循环系统中。

图14.3是BNP的分子结构。

前BNP原是BNP的最初形式，后转变成BNP原，再在弗林蛋白酶的作用下裂解成为32个氨基酸有活性的BNP和76个氨基酸无活性的NT-proBNP，以1:

1比例产生。

当左心室灌注压和室壁压力升高时，心室中的肌细胞和成纤维细胞便会合成BNP原。

钠尿肽通过与三种不同的受体A、B、C结合发挥作用，在肾脏、血管内皮、肾上腺、中枢神经系统和心脏中均存在它们的受体。

当钠尿肽与受体A和B结合相互作用是可以引起细胞内cGMP的产生。

其产生的正性舒张功能推测与促进钙离子进入肌细胞内相关。

CNP通过与B型受体结合发挥作用，无利钠利尿作用，有舒张血管的作用，并起到促进血管生长的作用。

钠尿肽通过两种机制从机体循环中清除。

第一种是通过受体介导的内吞作用和溶酶体降解途径，另外一种是通过神经内肽酶的降解作用（图14.4）。

有活性的多肽的半衰期较无活性的N-末端钛段短，也就是说BNP的半衰期是20分钟，而NT-proBNP的半衰期可达60-120分钟。

血浆中BNP的浓度受心血管病理之外的其他多种因素影响。

女性较男性高，在脂肪组织中偏低，随着年龄增长会升高，可能与进行性神经元丢失相关。

当心脏结构或功能异常，或肾脏功能不良时会使循环中ANP及BNP水平升高。

测定血浆中NP浓度的意义对于临床主要存在以下四个方面：

诊断、无症状心脏功能障碍的筛查、HF的预后评估及治疗监测。

图14.1

图14.3

诊断

我们已经得知HF病人的钠尿肽血浆浓度升高，更重要的是，在无症状性左心收缩功能障碍（即HF前期）的病人中钠尿肽的血浆浓度也会升高。

HF患者无论心室收缩功能正常与否，钠尿肽的浓度都会升高。

在心梗后左心功能不良的患者钠尿肽浓度也会升高。

考虑到钠尿肽对诊断HF的帮助，我们则需要评估一下这项诊断方式的灵敏性和特异性。

急性心衰

Davis等首次报道了BNP在事故或急诊室中辨别呼吸困难是由HF还是慢性阻塞性肺部疾病引起方面的价值。

BNP浓度大于或等于22pg/mL时，诊断HF的发生的灵敏度为93%，特异度为90%。

美国一些大型研究也证明了此点，BNP诊断呼吸困难是由HF引起的ROC曲线的曲线下面积AUC达0.97。

因此BNP对诊断HF的准确度及区分急性呼吸困难的病因的准确度是比较高的。

初级护理和门诊病人的慢性心衰

Cowie等证实了钠尿肽在诊断急性HF病例的价值。

金标准是三位心脏病专家小组对于临床和超声心动图的信息的概述。

BNP在诊断HF中准确率最高，超过ANP和N-ANP。

当BNP浓度大于或等于22pg/mL时诊断HF的灵敏度是97%，特异度是84%，真阳性率为70%，真阴性率为97%。

另有研究表明，ANP可在一定程度上反映患者早期舒张功能减退［11］。

有趣的是，在这项研究中发现用BNP来检测HF比用胸部X射线方法发现心胸比例增高要更有效。

最近这项工作的结果也通过英国一项多中心试验得到进一步证实，该试验发现BNP和NT-pro-BNP在排除初级护理中预测到有心衰的病人方面的准确度差不多［2］。

但是BNP单独预测收缩功能异常或舒张功能异常的能力不及超声心动图，因此只分析左心室功能异常时，BNP不能区分是舒张功能还是收缩功能障碍［12］。

心梗后

Struther的小组首次证实了BNP浓度升高较ANP、各种临床评分系统和超声心动图更能准确的检测到心梗后病人左心室射血分数低于40%。

Richards等随后比较了钠尿肽的不同形式对诊断心梗后HF的价值。

结果发现BNP和NT-proBNP在诊断的灵敏度和真阴性率方面较ANP高。

BNP单独诊断HF的准确率也比较高，灵敏度85%和真阴性率93%。

早期研究多采用放射免疫测定法，而现在则采用更加人性化的方式，即用ELISA方法检测BNP和NT-proBNP，临床上也具备即时检验BNP的条件。

两种最常见的浓度测定（BNP和NT-proBNP）标准见于表14.1。

大量研究都证实BNP较ANP在检测HF方面更具有优越性，但是，最近也由研究发现pro-ANP分子链的中间区域与BNP具有类似的检测准确度［3］。

钠尿肽在诊断方面的显著特征是它们的真阴性率较高，也就是说，如果NP浓度偏低，则排出HF或左心功能障碍的可能性就越大。

而NP浓度升高则需要进一步检测心肾功能来确诊HF。

有关钠尿肽的诊断应用已经应用于临床，并列入欧洲和美国临床指南［4］。

图14.4

图14.5

筛查

有关钠尿肽用于筛查无症状性疾病的研究还比较少。

钠尿肽用来筛查可治疗阶段的HF和无症状LVSD的依据是什么呢？

首条证据来自于北格拉斯哥的MONICA研究，2000名年龄在25-74的男女进行了超声心动图检测，当LVEF小于或等于30%时定义为LVSD，这部分人占3.1%，其中1.4%为无症状性LVSD。

BNP的AUC为0.884，较N-ANP高。

此研究中采用半岛放射免疫分析法合并BNP浓度大于17.9pg/mL。

对于全人口采用这种方式筛查是不经济的，但是对于有此类疾病倾向的人群进行筛查是有意义的，如年龄大于55岁并有缺血性疾病表现的人群，AUC可达0.88。

这与其他已确定的筛查方法相比还是比较好的，如用PSA筛查前列腺癌（AUC0.92），用胸透筛查肺癌（AUC0.85），用宫颈细胞学检测筛查宫颈癌（AUC0.70）。

最近美国一项研究对奥姆斯特德市的人口（1869人，年龄>

45岁）进行了无症状性LVSD筛查，采用了更先进快捷的方式来检测BNP和NT-proBNP的浓度，LVEF小于或等于40%为阳性，结果与以前的研究类似，而且BNP和NT-proBNP的筛查率差不多［5］。

而且这项研究对于一些老年个体或女性个体也非常有效，因为钠尿肽是随着年龄升高的，女性也较男性浓度高，本身就限制了筛查工具的使用。

浓度点采用的是BNP大于或等于66pg/mL，NT-proBNP大于或等于228pg/mL。

而且试验证实对于收缩或舒张功能的测定可采用同一标准。

Hobbs等对英国人口中两种钠尿肽的检测进行了比较，结果差不多。

在一般人群中，也可采用检测BNP的方式排除左心功能障碍，AUC大于0.85，真阴性率大于0.90。

关于是单独应用BNP检测还是合并ECG检测来作为筛查工具还存在争议。

很多对于普通人群的筛查或检测HF的研究中都发现ECG对于LVSD的筛查并无任何帮助。

但是，最近Ng等人针对1360名45-80岁的人口进行了调查，发现如果存在缺血性疾病病史或ECG出现异常的，可以将筛查LVSD的数目从单独应用BNP的44人降低到7人。

Hedberg等也采用BNP、ECG或BNP&

ECG的筛查方式对407名75岁以上人群进行了筛查，发现两者合用对于排除左心功能障碍能有效。

ECG单用假阳性率更低，所以对于ECG异常的时候再检测一下BNP浓度更加有意义。

但是在真正临床上，确定ECG真正正常会有点难度，所以多采用BNP浓度测定作为筛查第一步。

大多数研究中检测BNP多是检测的血浆浓度，最近一项研究发现尿N-BNP检测的AUC与血浆N-BNP检测类似，所以将BNP的血浆浓度检测与尿浓度检测结合起来可提高检测准确性，但是还需要进一步研究尿浓度检测是否可代替血浓度检测。

对于BNP检测筛查无症状性LVSD的研究结果多为阳性，但是不能一概而论。

在Framingham队列研究中，左心功能不全的AUC男性只有0.76，女性只有0.56。

对于收缩功能障碍（LVEF小于或等于40%，节段缩短率小于22%）AUC男性为0.79，女性为0.85。

值得指出的，在该研究中对于LVEF的测定更加精准，采用的是Simpson的双平面原则，而其它研究没有，所以得出的结果更有利。

在筛查中一项不得不考虑的因素就是筛查手段是否经济。

在北格拉斯哥的MONICA前瞻性研究中，Nielsen等报道筛查高危人群（有高血压和/或ECG异常的人群）可以降低筛查LVSD的成本达26%（成本比例BNP：

超声心动图为1:

20）。

Heidenreich也再对总人口采用BNP检测和超声心动图方法筛查LVSD的meta分析中也提到到了此事，指出当人群中LVSD发病率大于1%时，BNP检测之后再进行超声心动图检查是划算的。

综上，我们可以得知BNP可以被检测且准确度高，可以检测总人口或高危人群中的无症状性左心功能障碍。

但问题是为什么我们不采用这种筛查方法呢。

原因诸多，首先是成本问题，很多医疗系统只检测和治疗很明显的心力衰竭，根本不在意无症状阶段。

其次我们没有足够的关于筛查无症状性LVSD的信息知识，BNP的筛查浓度及年龄、性别等都需要确定。

此外，在筛查过程中可能会将其他疾病列入阳性组，因为BNP并不是心脏病和肾损害的特异性标记物。

但是，BNP作为一个标记物的价值在于我们可以发现更多的异常。

也许我们不做此项检查的主要原因是我们不认为筛查会改善患者的最终结果。

预后

大量数据都表明钠尿肽是良好的HF预测标志物，而且大量研究也证实了钠尿肽是各个等级HF预后不良的独立预测因子，从无症状性左心功能不良到NYHA等级IV级的HF。

事实上，钠尿肽与我们过去采用的各种检测方法（包括NYHA等级、LEVF、氧气流量峰值、血清钠离子浓度、QRS时长、血浆儿茶酚胺和内皮素浓度）相比，是迄今我们获得的最好的独立预测标记物。

钠尿肽除了可以预测HF的死亡率之外，还可以有效的预测突发性心源性死亡。

在Berger等对452位有LVSD的病人做的一项研究中发现，BNP浓度高于中位值是唯一的独立预测突发性心源性死亡的指标。

钠尿肽的预测作用也可以用来考虑病人是否可以做心脏移植术，最近一项研究发现NT-proBNP浓度高于中位值是可以预测这些病人死亡率的独立指标（图14.6）。

我们如何将试验得到的各项信息应用于临床还不清楚。

我们是否应该应用一条预测指标，还是BNP和NT-proBNP的浓度检测也作为评估预后的临床评分标准，这些都不确定。

关于钠尿肽的浓度对于CHF病人的再入院率的影响也进行了相关研究，最近，OPTIMIZE-HF研究就观察了从225所医院中出院的3万多名CHF患者，这些患者的住院时间小于4天，30天后的再入院率达到了21.3%，研究发现如果在出院后1周内进行临床相关随访可降低30天内再入院率，首要的随访指标即为血BNP浓度≥250pg/ml［13］。

之前也有类似报道，出院病人如果6个月随访期内BNP浓度升高提示着预后不好（死亡或再入院）［14］［15］。

图14.7

治疗监测

从钠尿肽可以评估预后推出了其检测病人治疗情况的观点可以从三个方面进行考虑。

第一，通过BNP浓度测定可以大致上确定病人的危险等级，对于高危病人加强治疗。

第二，BNP浓度测定可以帮助以失代偿性HF入院的病人确定出院准备服务。

第三，通过对一个个体不断的测定BNP，可以协助下临床治疗方案，包括治疗滴定。

从急性HF的研究中得到的信息可以帮助确定单次测定或连续测定BNP的价值。

Cheng等对72个以失代偿性HF入院的病人进行了试验，发现临床死亡终点或因心衰重新入院的病人一般在检测期间其BNP浓度升高。

而那些BNP浓度降低的则不存在临床终点。

因此，对于有失代偿性HF的病人连续检测其BNP浓度，观察是否有下降对临床是有帮助的。

Logeart等对一个推导和验证队列的研究发现，检测BNP浓度是最好的预测失代偿性HF再次入院的预测指标，当小于300pg/mL时则再次入院几率偏低。

而且，BNP下降的程度越大，预后越好。

所以，当失代偿性HF病人，连续检测BNP浓度且出院BNP浓度低于300pg/mL时对于出院准备服务特别重要。

在这种情况下，BNP的连续检测相对于多普勒超声心电图来讲更有价值。

在慢性心力衰竭中有关BNP连续检测的数据较少。

在Val-HeFT试验中发现BNP浓度显著降低的病人死亡率较低。

在Cox比例危险模型中，根据病人的NT-proBNP浓度分为四组，两个时间点，四个月的时间检测较单次测定提供了较好的预测信息［6］。

Gardner等发现在慢性HF中，NT-proBNP的浓度高于中位值说明预后不良，随访4个月中NT-proBNP浓度升高也说明预后不良［7］。

可以看出，在慢性HF中，连续检测较单次检测获得的信息更好的反映预后。

STARS研究中也观察到，利用监测BNP来调整治疗方案可以有效延长患者的寿命［16］。

治疗调定

在我们采用药物或装置来治疗HF时，它们对于钠尿肽浓度存在怎样的影响呢。

利尿剂可以降低钠尿肽的浓度，而也有报道显示地高辛可提高钠尿肽的浓度。

有证据表明ACEI类药物和ARB类药物均可降低钠尿肽的浓度。

Tsutamoto报道37位有CHF的病人用螺内酯治疗4个月后，与安慰剂组相比，显著降低了钠尿肽的浓度。

但RESOLVD试验中，用美托洛尔治疗24周后，与安慰剂组相比，其钠尿肽浓度升高，虽然有临床方面的改善，如左心功能提高、死亡率下降、血管紧张素II和肾素浓度降低。

但是在一项非随机性日本研究中，再次观察了52名HF患者应用美托洛尔和安慰剂之后其钠尿肽浓度的变化，结果发现应用美托洛尔可降低ANP和BNP的浓度。

最新的研究也表明短期应用β-受体阻断剂可以提高BNP浓度，但长时间应用后，BNP浓度随后下降，这也与长期应用可逆转重构的作用是一致的。

现在存在两种推测学说思想。

第一种推测β肾上腺素受体激动剂在最初通过其负性肌力和负性频率的作用来提高BNP浓度，随后药物对左心室功能的良性作用出现，BNP浓度降低。

第二种学说提出药物对心肌功能的改善作用于其能够提高钠尿肽浓度相关。

不管β受体阻断剂的作用如何，HF患者应用ACEI、螺内酯和β肾上腺素受体激动剂均可降低BNP浓度。

心脏的再同步治疗也可以降低BNP浓度。

问题是我们能否将钠尿肽浓度作为用药物或装置治疗HF的判断点。

现在有几项针对上述问题随机性研究。

Murdoch等将20名心衰病人随机分成两组，一组采用常规治疗，另外一组采用根据BNP浓度的变化不断优化治疗方案。

研究发现采用第二种治疗方案可更有效的抑制RAAS系统的活性。

Richard小组也采用同样的方式将69名HF病人随即分成两组，发现根据NT-proBNP的改变来调整治疗方案的一组6个月内的死亡率和再入院率更低。

随后，几个规模更大的试验进行了报道，在STARS-BNP试验中，病人分为最优临床治疗组和以BNP浓度低于100pg/ml为治疗标准的治疗组，结果发现第二组中ACEI药物和β肾上腺素受体激动剂的用量更大，在随访15个月中临床死亡终点事件率和入院率也显著降低［2］。

Battlescarred研究也报道了类似的结果，该研究将364名HF病人（无论有无收缩功能障碍）分为三组：

NT-proBNP导向治疗组、常规治疗组和强化治疗组。

结果发现激素导向治疗组的一年死亡率（9.1%）和强化治疗组的一年死亡率（9.1%）显著低于常规治疗组的一年死亡率（18.9%）。

其中三年死亡率在75岁以下的人群中较低，在三个组中，同年龄的情况下，激素导向治疗组（15.5%）低于强化治疗组（30.9%）和常规治疗组（31.3%）［8］。

目前，还无法证实通过降低钠尿肽的浓度来对HF进行治疗能够改善患者预后，目前的研究还没有足够的说服力可以证明这一点：

最近Fleaker等对以上试验及所有报道的研究及未发表的研究综合在一起进行了meta分析，指出标记物导向的治疗相对于对照组的死亡率明显降低［9］。

但需要指出的是钠尿肽作为治疗导向也为将来的治疗方法搭了一座桥。

Lewin等采用BNP浓度和系列体重改变来预测HF病人的预后，结果都不理想。

他们指出对慢性心力衰竭病人BNP每天每月的变化不清楚，所以不知道我们所期望的变化能否应用到临床。

Wu最近指出了治疗研究的很多缺点，这些研究的结果都表明BNP和NT-proBNP数值显著降低，临床情况改善。

相反，对很多病人的长期检测的治疗研究中，BNP和NT-proBNP都没有超过生理范围［10］。

还需要很多研究和工作才可以确定钠尿肽导向的治疗方式能否应用到临床上。

结论和钠尿肽的前景

30年间，钠尿肽在心脏疾病领域有了很大的转变。

钠尿肽从最初的研究热点到确定为HF的诊断标记物。

截止到目前，已经确定了钠尿肽对于HF的诊断作用，评估预后的功能也开始应用。

而钠尿肽的筛查功能和预测HF等级方面还需要进一步确定。

我们还需进一步确定钠尿肽的测定是否可以用于HF的CRT植入或心脏移植术治疗的筛选标准之一。

更重要的是钠尿肽对于HF中突发性心源性死亡风险的评估以便优先使用点击治疗。

我们还需要了解钠尿肽在化疗引起的心脏毒性诱发HF这一方面的作用以及检测癌症治疗的作用。

此外，我们还需揭示钠尿肽如何与其他新的预测HF不良后果的生物标记物一起应用。

参考文献（略）