美多芭的历史-1.ppt

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nn左旋多巴帕金森病治疗进程中的一个里程碑。

nn1967年，Cotzias等报告了口服左旋多巴使帕金森病患者的症状得到了戏剧性的改善，开始了左旋多巴时代。

nn到目前为止，左旋多巴仍是治疗帕金森病的“金标准”。

nnRoche的创始人Hoffmann先生喜爱的食品温莎豆nn1913年Torquati从豆（Viciafaba）里提取了含氮的物质nn罗氏公司的年轻化学家M.Guggenheim采摘了10kg温莎豆，重复了Torquati的工作，提取并合成了这个物质左旋多巴左旋多巴：

动物和离体器官中的药左旋多巴：

动物和离体器官中的药理学研究理学研究nn但最初并未发现它有任何效用。

nnM.Guggenheim自己服用2.5g的左旋多巴后很快感到严重不适并呕吐，没有观察到其它作用。

nn曾作为抗生素研究未成功nn19181948，M.Guggenheim作为研究部主任，直到退休一直探讨它的药理作用，均未成功W.Birkmayer教授教授nnBirkmayer1939年前接受神经精神病学专业训练，nn二战期间在俄罗斯和维也纳的医院里担任头外伤科主任，nn战后担任维也纳Lainz市立老年医院神经科病房主任，负责晚期PD及卒中病人的治疗。

在那里他积累了很多PD病人的大脑。

Birkmayer和和Homykiewicznn19571957年年BirkmayerBirkmayer要求与维也纳药物研究所的要求与维也纳药物研究所的HornykiewiczHornykiewicz合合作研究作研究PDPD病人大脑的神经递质，但遭到后者的拒绝。

病人大脑的神经递质，但遭到后者的拒绝。

nn1958195819591959年年CarlssonCarlsson发表了有关多巴胺（发表了有关多巴胺（DADA）的基础研）的基础研究工作，究工作，BertlerBertler等报告在狗脑的基底节中有多巴胺存在并等报告在狗脑的基底节中有多巴胺存在并将这个结果与利血平诱导的帕金森病相联系。

将这个结果与利血平诱导的帕金森病相联系。

nn19591959年年BruckeBrucke教授要求与教授要求与BirkmayerBirkmayer合作研究他保存的合作研究他保存的PDPD病病人大脑的多巴胺。

人大脑的多巴胺。

nn19601960年年EheingerEheinger和和HornykiewiczHornykiewicz发表了论文发表了论文人脑中人脑中NANA和和DADA的分布与锥体外系疾病的行为的分布与锥体外系疾病的行为，提出了他们的重大，提出了他们的重大发现，即在发现，即在PDPD病人大脑中尾状核和壳核的多巴胺显著减病人大脑中尾状核和壳核的多巴胺显著减少。

少。

Birkmayer的报复的报复nn19611961年年HornykiewiczHornykiewicz要求要求BirkmayerBirkmayer对在他那儿长期对在他那儿长期住院的晚期住院的晚期PDPD患者进行左旋多巴试验，提供给他患者进行左旋多巴试验，提供给他2g2g左旋多巴左旋多巴BirkmayerBirkmayer接受了这个要求但人为推迟接受了这个要求但人为推迟了该项研究达了该项研究达66个月。

个月。

nn这一年夏季这一年夏季2020名名PDPD患者参加了该实验，静脉内注患者参加了该实验，静脉内注射射l-dopa50-150mgl-dopa50-150mg后数分钟即可见到少动症状显著后数分钟即可见到少动症状显著减轻，疗效可持续数小时。

结果被记录于胶片中。

减轻，疗效可持续数小时。

结果被记录于胶片中。

nn1010年后年后BirkmayerBirkmayer写信给写信给HornykiewiczHornykiewicz“因为你上次因为你上次拒绝了我的要求，所以我推迟了你的多巴治疗试拒绝了我的要求，所以我推迟了你的多巴治疗试验验66个月个月”第一个左旋多巴试验第一个左旋多巴试验Birkmayernn1961年夏季20名脑炎后帕金森综合征及帕金森病患者参加了该实验，静脉内注射l-dopa50-150mg后数分钟即可见到少动症状显著减轻，疗效可持续数小时。

nn结果被记录于胶片中。

nn1961年10月26日，Birkmayer访问了巴塞尔罗氏公司总部，报告了他的研究结果并放映了影片。

nn但大家很难相信他的研究结果。

是左旋多巴转变成多巴胺的作用还是安慰剂的作用？

还是一个伎俩？

nnBirkmayer知道无人相信他，但也得到了成果：

获得足够的左旋多巴并开始与罗氏合作。

nn同时也有一些报告认为左旋多巴对帕金森病无治疗效果。

nn1966年，Fehling报告了一项双盲研究，结果显示左旋多巴治疗没有优势，nn同年哥伦比亚大学帕金森病中心的一项报告也认为左旋多巴对帕金森症没有疗效。

左旋多巴时代的来临左旋多巴时代的来临nn1967年Cotzias等报告口服左旋多巴后帕金森病患者运动障碍获得戏剧性的改善，宣告了左旋多巴时代的到来，左旋多巴开始正式应用于临床。

nn但研究者也报告了左旋多巴治疗后出现的副作用。

患者的运动症状得到了改善，但也付出了出现运动波动、异动症以及精神障碍的代价。

这也促使科学家们去寻求改善左旋多巴治疗的途径。

nn上世纪60年代早期，科学家们寻求比-甲基多巴更好的降血压药。

那时抗高血压的作用被认为与儿茶酚胺合成抑制有关。

Hegeds合成了Ro4-4602，即苄丝肼（Benserrazide），一种脱羧酶抑制剂，在体和离体试验均证明其作用强度是-甲基多巴的100倍以上。

nn临床表明其耐受性良好，但无任何降血压疗效。

nn1966年Birkmayer从罗氏公司得到了脱羧酶抑制剂苄丝肼以治疗高血压和焦虑患者。

但Pletscher教授向他建议将左旋多巴和苄丝肼结合起来再次进行帕金森病临床治疗试验以鉴别左旋多巴的疗效是多巴胺的作用还是安慰剂效应。

nn几个月后Birkmayer报告这个混合物正如预期的那样不是无效而是比左旋多巴单独使用更为有效。

nnPletscher教授并不像其他人那样认为Birkmayer狂妄，而是重新考虑了研究结果。

nn几项科学研究证明，苄丝肼并不穿过血脑屏障必须解决的问题必须解决的问题nn左旋多巴和苄丝肼的比例nn剂量增加的方法nn服药的间隔时间nn最佳剂量nn效果评定nn长期效果系统的临床研究系统的临床研究nn1970年在BelAir举行的研讨会上，临床医生确定了共同的研究方案，开始了多中心的研究nn最终决定了合适的比例4：

1nn1973年提交瑞士国家药监局nn1973年7月在瑞士上市美多芭美多芭n减少了左旋多巴的用量减少了左旋多巴的用量n减少了副作用，减少了副作用，n延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率n“蜜月期蜜月期”25年年左旋多巴临床应用问题左旋多巴临床应用问题LD是控制帕金森病症状是控制帕金森病症状,最广泛最广泛使使用的用的,最有效最有效的的,首选首选治疗药物治疗药物;LD治疗后，治疗后，PD症状均得到症状均得到改善改善；几乎所有的帕金森病患者几乎所有的帕金森病患者最终最终均需均需使用左旋多巴使用左旋多巴;开始清晨开始清晨LD50mg，每每37天，逐渐增加剂量天，逐渐增加剂量50100mg，36月，达到月，达到100200mg；使用使用LD后几天，通常就可出现疗效，后几天，通常就可出现疗效，一些患者需要数周，一些患者需要数周，少数患者甚至需几个月，症状才改善，少数患者甚至需几个月，症状才改善，LD最大治疗效果，最大治疗效果，多在最后一次加量后，多在最后一次加量后，36周出现；周出现；左旋多巴的生物特性左旋多巴的生物特性LDLD制剂起效时间吸收率有效时间制剂起效时间吸收率有效时间制剂起效时间吸收率有效时间制剂起效时间吸收率有效时间（分分分分）（%）（%）（小时小时小时小时）标准片标准片标准片标准片409010040901001313控释片控释片控释片控释片757024757024速溶片速溶片速溶片速溶片2530901001325309010013多数非专业医生错认为左旋多巴的疗效随时间减退，实际上，左旋多巴在大多数无并发症的单纯型的帕金森病患者中疗效能维持很久。

Kempsteretal.JNeurolNeurosurgPsychiatry1990PD疾病早期出现的震颤、强直、小写、运动迟缓，左旋多巴治疗反应好且可维持疗效多年。

而在PD疾病晚期出现的共济症状，如构音障碍、姿势反射异常及步态异常则会随疾病进展而加重。

MovDisord1986;1:

187-92Neurology2001;57（10Suppl3）:

S34-8左旋多巴神经营养作用左旋多巴神经营养作用如果左旋多巴对人类黑质确实有毒性作如果左旋多巴对人类黑质确实有毒性作用，则可能出现下列情况：

用，则可能出现下列情况：

（1）接受较大累积剂量接受较大累积剂量LD的的PD患者比患者比接受较少剂量的平均寿命要短；接受较少剂量的平均寿命要短；

（2）正常人长期接受正常人长期接受LD后可出现帕金森后可出现帕金森综合征，尸解应该发现神黑质经元减少；综合征，尸解应该发现神黑质经元减少；（3）使用左旋多巴患者的疾病进展要比使用左旋多巴患者的疾病进展要比自然进展快；自然进展快；LD对平均寿命的影响对平均寿命的影响934934例例PD进行进行22年长期观察，首诊后开年长期观察，首诊后开始计生存期；始计生存期；患者分为两组，发病后并就诊严格限制患者分为两组，发病后并就诊严格限制LD使用的病例（使用的病例（215例），其余不限制例），其余不限制LD使使用（用（719例）；例）；每组患者生存期与当地年龄、性别相当每组患者生存期与当地年龄、性别相当正常人群进行比较；正常人群进行比较；严格限制左旋多巴使用的严格限制左旋多巴使用的PD，随访发现，随访发现此组患者的生存期较期望值明显此组患者的生存期较期望值明显缩短缩短；PD患者未接受患者未接受LD治疗的死亡率是同治疗的死亡率是同龄人的龄人的3倍倍；并且死亡率随病程延长而增加；并且死亡率随病程延长而增加；若不治疗：

若不治疗：

5年，约年，约30%患者致残或死亡；患者致残或死亡；59年，年，60%1014年，年，80%左旋多巴应用后，左旋多巴应用后，PD的死亡率在治疗前的死亡率在治疗前5年几乎回复到正常水平，使年几乎回复到正常水平，使PD患者的预期患者的预期寿命增加了一倍；寿命增加了一倍；LD对人黑质神经元的影响对人黑质神经元的影响1972年年,Yahr等报道一组等报道一组PD的尸解表明的尸解表明,应用及未应用应用及未应用LD治疗的病人之间并没有不治疗的病人之间并没有不同的病理发现同的病理发现,其中其中2例接受例接受LD治疗的进行治疗的进行了电镜检查了电镜检查,为发现有与应用为发现有与应用LD有关的组织有关的组织学改变学改变；Quinn报道了报道了1例例72岁的男性岁的男性,有有PD类的症状类的症状,服服用用LD6片片/日日,2年后尸解表明年后尸解表明,黑质及蓝斑无任何黑质及蓝斑无任何神神经原脱失经原脱失；2例原发性震颤患者被误诊为例原发性震颤患者被误诊为PD，分别，分别使用使用LD治疗治疗21.5年和年和12.5年，停用年，停用LD7年年和和2年后无年后无PD表现；表现；1例原发性震颤患者，例原发性震颤患者，LD治疗治疗26年，死年，死后尸解黑质正常；后尸解黑质正常；2例多巴反应性肌张力障碍患者，例多巴反应性肌张力障碍患者，LD治治疗疗11年和年和29年，未出现年，未出现PD的表现；的表现；因误诊而长期服用因误诊而长期服用LD的正常个体未的正常个体未出现出现PD症状，症状，PET扫描未见异常，组织扫描未见异常，组织学检查也没有发现黑质神经元数目有下降；学检查也没有发现黑质神经元数目有下降；表明表明LD对正常黑质对正常黑质无损伤无损伤作用；作用；6例例PD或脑炎后帕金森综合征患者应或脑炎后帕金森综合征患