第十二章作用于肾上腺素能受体的药物.ppt

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第十二章第十二章作用于肾上腺作用于肾上腺素能受体的药物素能受体的药物vAdrenergicdrugs2v包括包括v拟肾上腺素药拟肾上腺素药v抗肾上腺素药抗肾上腺素药v主要作用于肾上腺素受体主要作用于肾上腺素受体或合并其他作用或合并其他作用肾上腺素能药物肾上腺素能药物adrenergicdrugs3受体的分类及效应（兴奋）受体的分类及效应（兴奋）11收缩平滑肌，增强心肌收缩力，收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动；增加自主活动；升压、抗休克升压、抗休克22（中枢中枢受体受体）抑制心血管活动，抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放；乙酰胆碱和胰岛素的释放；降压降压11增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；强心、抗休克强心、抗休克22扩张血管和支气管扩张血管和支气管,子宫肌松弛；子宫肌松弛；平喘、改善微循环平喘、改善微循环、防止早产、防止早产第一节拟肾上腺素药物6第一节第一节拟肾上腺素药物拟肾上腺素药物v拟肾上腺素药：

通过兴奋交感神经而发挥作拟肾上腺素药：

通过兴奋交感神经而发挥作用的药物，亦称为拟交感神经药用的药物，亦称为拟交感神经药（sympathomimeticssympathomimetics）拟交感胺（拟交感胺（sympathomimeticsympathomimeticaminesamines）儿茶酚胺（儿茶酚胺（catacholaminescatacholamines）7分类（按作用方式）分类（按作用方式）直接作用药直接作用药肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂间接作用药间接作用药促进肾上腺素能神经末梢释放递质促进肾上腺素能神经末梢释放递质混合作用药混合作用药兼有直接和间接作用的药物兼有直接和间接作用的药物本书介绍直接作用药和混合作用药本书介绍直接作用药和混合作用药8一、内源性拟交感胺一、内源性拟交感胺vRR11=OH,R=OH,R22=CH=CH33肾上腺素肾上腺素、受体激动剂；受体激动剂；vRR11=OH,R=OH,R22=H=H去甲肾上腺素去甲肾上腺素受体激动剂；受体激动剂；vRR11=R=R22=H=H多巴胺多巴胺、受体激动剂；受体激动剂；9内源性拟交感胺的生物合成内源性拟交感胺的生物合成10NENE的生物合成、贮存、释放和摄取的生物合成、贮存、释放和摄取11去甲肾上腺素去甲肾上腺素的代谢的代谢内源性拟交感胺都不宜口服内源性拟交感胺都不宜口服12二、合成拟肾上腺素药二、合成拟肾上腺素药v受体激动剂受体激动剂升压、抗休克升压、抗休克去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺去氧肾上腺素、甲氧明、间羟胺v、受体激动剂受体激动剂升压、抗休克、平喘升压、抗休克、平喘肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素、多巴胺、麻黄碱v受体激动剂受体激动剂（11,22）受体激动剂受体激动剂强心、平喘强心、平喘异丙肾上腺素异丙肾上腺素11受体激动剂受体激动剂强心强心多巴酚丁胺多巴酚丁胺22受体激动剂受体激动剂平喘平喘沙丁胺醇、克伦特罗沙丁胺醇、克伦特罗13重点药物重点药物v肾上腺素肾上腺素v盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱v沙丁胺醇沙丁胺醇14-和和bb-受体激动剂受体激动剂肾上腺素肾上腺素Epinephrine麻黄碱麻黄碱Ephedrine典型药物典型药物15一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenalinev副肾碱副肾碱v结构与命名结构与命名（RR）-4-2-4-2-（甲氨基）（甲氨基）-1-1-羟基乙基羟基乙基-1-1，2-2-苯二酚苯二酚（RR）-4-1-Hydroxy-2-4-1-Hydroxy-2-（methylaminomethylamino）ethyl-1,2-benzenediolethyl-1,2-benzenediol）16光学活性光学活性*邻邻苯苯二二酚酚苯乙胺苯乙胺结构特点结构特点一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline17理化性质理化性质v1,1,还原性还原性v2,2,酸碱性酸碱性v3,3,消旋化消旋化一）肾上腺素一）肾上腺素AdrenalineAdrenaline18还原性还原性邻苯二酚邻苯二酚v空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质日光、热及微量金属离子能加速氧化日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体体v水溶液露置空气及日光中，会氧化变色水溶液露置空气及日光中，会氧化变色加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化加入焦亚硫酸钠等抗氧剂，可防止氧化储藏时应避光并避免与空气接触储藏时应避光并避免与空气接触20酸酸碱性碱性21消旋化消旋化v水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化速度与速度与pHpH有关有关-在在pH4pH4以下，速度较快以下，速度较快-水溶液应注意控制水溶液应注意控制pHpHv消旋后活性降低消旋后活性降低药典控制旋光度药典控制旋光度*22消旋化的反应式消旋化的反应式v构型翻转构型翻转，以以R-R-构型为活性体构型为活性体23代谢代谢24作用作用同时具有较强的同时具有较强的和和受体的兴奋作用受体的兴奋作用用于用于过敏性休克过敏性休克、心脏骤停和支气管、心脏骤停和支气管哮喘的急救哮喘的急救可制止鼻粘膜和牙龈出血可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血可减少手术部位的出血25制剂制剂盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液酒石酸肾上腺素注射液因因AdrenalineAdrenaline易被消化液分解，易被消化液分解，不宜口服不宜口服26构效构效关系关系天然或合成药物均天然或合成药物均以以R构型为活性体构型为活性体-苯乙胺的结构骨架苯乙胺的结构骨架碳链增长或缩短均使作用降低碳链增长或缩短均使作用降低28肾上腺素受体激动剂肾上腺素受体激动剂与其受体的三点结合模式与其受体的三点结合模式RR构型构型AdrenalineAdrenaline为左旋体为左旋体活性比右旋体约强活性比右旋体约强1212倍倍29（RR）-Epinephrine）-Epinephrine的合成：

手性拆分的合成：

手性拆分酒石酸拆分酒石酸拆分30生物前体生物前体多巴胺多巴胺v在体内在体内经过酶催化的经过酶催化的，除水解反应以外的氧化、，除水解反应以外的氧化、还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的还原、磷酸化和脱羧反应等方式活化的前药前药v称生物前体前药，简称生物前体称生物前体前药，简称生物前体多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一多巴胺，广泛使用的拟肾上腺素药物之一对心脏对心脏1受体的激动作用较强受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克31二）盐酸麻黄碱二）盐酸麻黄碱EphedrineHydrochlorideEphedrineHydrochloridev麻黄素麻黄素v（1R1R，2S2S）-2-2-甲氨基甲氨基-苯丙烷苯丙烷-1-1-醇盐酸盐醇盐酸盐32结构特点结构特点v与肾上腺素类药物相比与肾上腺素类药物相比苯环上无酚羟基苯环上无酚羟基-碳甲基碳甲基不受不受COMTCOMT的影响的影响作用时间延长作用时间延长空间位阻空间位阻稳定性增加稳定性增加亦使活性降低亦使活性降低中枢毒性增大中枢毒性增大*两个手性中心两个手性中心33光学异构体光学异构体v二个手性中心二个手性中心，四个异构体，四个异构体（-）麻黄碱（）麻黄碱（EphedrineEphedrine）（）（）EphedrineEphedrine（-）伪麻黄碱（）伪麻黄碱（PseudoephedrinePseudoephedrine）（）（）PseudoephedrinePseudoephedrinev均具肾上腺素作用，但强度不同均具肾上腺素作用，但强度不同v1R1R，2S2S（-）型活性强）型活性强34活性强活性强光学异构体光学异构体35麻黄碱麻黄碱v（-）EphedrineEphedrine为为1R1R，2S2Sv-碳与去甲肾上腺素的碳与去甲肾上腺素的RR构型相同构型相同左旋活性最强，为左旋活性最强，为临床主要药用异构体临床主要药用异构体RRRRSS36伪麻黄碱伪麻黄碱v（+）PseodoephedrinePseodoephedrine（1S1S，2S2S）只有间接作用只有间接作用中枢副作用也较小中枢副作用也较小v复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂RRSS37来源来源v存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱v18871887年发现，年发现，19301930年用于临床年用于临床v生产方法生产方法从麻黄中分离提取从麻黄中分离提取38麻黄碱的制备麻黄碱的制备目前我国主要从麻黄中分离提取。

还可用发酵法制取。

目前我国主要从麻黄中分离提取。

还可用发酵法制取。

39麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理40v麻黄碱是制造麻黄碱是制造“冰毒冰毒”的前体的前体冰毒：

冰毒：

甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄去氧麻黄素素，为纯白色晶体，晶白色晶体，晶莹剔透，外剔透，外观似冰，俗称似冰，俗称“冰毒冰毒”，吸、，吸、贩毒者也称之毒者也称之为“冰冰”。

该药小小剂量量时有短有短暂的的兴奋抗疲抗疲劳作用，故其丸作用，故其丸剂又有又有大力丸大力丸之称。

之称。

麻黄碱的特殊管理麻黄碱的特殊管理4120002000年西药感冒药年西药感冒药PPAPPA危机危机去甲麻黄碱，去甲麻黄碱，苯丙醇胺苯丙醇胺PhenylpropanolaminePSE（伪麻黄碱伪麻黄碱）42b-b-受体激动剂受体激动剂vbb11-受体受体激动剂：

激动剂：

主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。

用作主要引起心率增加、心肌收缩力增强等。

用作强心药强心药。

vbb22-受体受体激动剂：

激动剂：

舒张支气管平滑肌，临床主要用于舒张支气管平滑肌，临床主要用于平喘平喘。

少数。

少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。

强，临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。

43-受体受体v主要分布1在心脏在心脏2在血管和支气管平滑肌在血管和支气管平滑肌器官中同时存在器官中同时存在1和和2亚型亚型心房心房1:

23:

1人的肺组织人的肺组织1:

23:

744选择性选择性22受体激动剂：

受体激动剂：

沙丁胺醇沙丁胺醇叔丁氨基叔丁氨基的作用：

选择性的作用：

选择性45沙丁胺醇作用特点沙丁胺醇作用特点v选择性选择性22受体激动药受体激动药扩张支气管作用明显扩张支气管作用明显v较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏对心脏11受体激动作用较弱受体激动作用较弱，v增强心率的作用为增强心率的作用为IsoproterenolIsoproterenol的的1/71/7v可口服可口服46选择性的意义选择性的意义v用于平喘时，兴奋用于平喘时，兴奋22受体受体作为支气管扩张剂作为支气管扩张剂v同时具有的对同时具有的对11受体的兴奋作用有心脏毒性受体的兴奋作用有心脏毒性选择性选择性22受体激动剂可大大受体激动剂可大大降低和消降低和消除心脏毒性除心脏毒性47沙丁胺醇临床用途沙丁胺醇临床用途v治疗支气管哮喘治疗支气管哮喘v哮喘型支气管炎哮喘型支气管炎v肺气肿患者的支气管痉挛等肺气肿患者的支气管痉挛等48bb22-受体激动剂前药受体激动剂前药比托特罗比托特罗Bitolterol可尔特罗可尔特罗Colterol49bb22-受体激动剂受体激动剂沙美特罗（沙美特罗（salmeterolsalmeterol）50bb22-受体激动