耐药的发生机制及处理.ppt

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耐药的发生机制及处理耐药的发生机制及处理复旦大学附属华山医院传染病科复旦大学附属华山医院传染病科上海市上海市/复旦大学附属公共卫生中心复旦大学附属公共卫生中心卢卢洪洪洲洲全球细菌耐药的现状全球细菌耐药的现状l细菌耐药性在全球呈快速上升趋势细菌耐药性在全球呈快速上升趋势以肺炎链球菌（美国）为例以肺炎链球菌（美国）为例v1980年之前，年之前，99以上对青霉素敏感以上对青霉素敏感v近年来，对青霉素和头孢菌素类的耐药性大大增加（可达近年来，对青霉素和头孢菌素类的耐药性大大增加（可达29）v耐三种以上抗生素者：

美国耐三种以上抗生素者：

美国9（1995）14（1998）l我国社区获得性呼吸道感染：

我国社区获得性呼吸道感染：

流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌和肺炎链球菌和肺炎链球菌它们对二、三它们对二、三代头孢菌素类、代头孢菌素类、-内酰胺酶抑制剂类和氟喹喏酮类内酰胺酶抑制剂类和氟喹喏酮类的的MICMIC值，值，有向中度敏感和耐药右移的趋势有向中度敏感和耐药右移的趋势肺炎链球菌的青霉素耐药率已达肺炎链球菌的青霉素耐药率已达10101515，对大环内酯类抗生素的敏感，对大环内酯类抗生素的敏感性显著下降，仅有性显著下降，仅有002929目前抗菌药领域存在的几大难题11、耐药革兰阳性菌有耐甲氧西林葡萄球菌、耐药革兰阳性菌有耐甲氧西林葡萄球菌（MRS）MRS）、对青霉素耐药的肺炎球菌对青霉素耐药的肺炎球菌（PRSP）PRSP）和万和万古霉素耐药的肠球菌古霉素耐药的肠球菌（VRE）VRE）。

MRSAMRSA感染是院感染是院内感染治疗重大难题。

内感染治疗重大难题。

BrurnfittWetal,Theworld-wideproblemofmethicillin-resistantStaphy-lococcusaures.DrugsExptlChinRes,1990;1695）:

205l我国各地报道MRSA发生率在2080之间，由于其常同时对大环内酯类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类耐药，万古霉素至今仍是最为有效的抗生素。

但由于万古霉素杀菌效应相对缓慢，因而常联合应用利福平、磷霉素等。

l美国院内感染的肠球菌中VRE占21且有向社区蔓延的趋势。

对于VRE需联合使用具有协同作用的杀菌药物，可用阿莫西林或糖肽类药物加氨基糖苷类药物，也可再联用-内酰胺类药物，或-内酰胺类药物加磷霉素。

体外试验发现大多数VRE对氯霉素仍敏感，故也可以选用。

l目前新上市的有效药物有：

利奈唑胺、甘氨酰环素类、奎奴普汀一达福普汀对（屎肠球菌有效，但对粪肠球菌无效），新的半合成的糖肽类药LY333328、酮内酯类、克林沙星，对于全身性感染VRE的患者，可用杆菌肽加庆大霉素或雷冒拉宁（Ramoplanin）去除肠道的感染源。

2、耐药革兰阴性杆菌主要有：

产超广谱内酰胺酶Extended-SpectrumBeta-Lactamases（ESBLs）的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌，具有多重耐药特性的铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。

3、耐氟康唑的念珠菌，耐药的结核杆菌的比例也在增加。

l耐药菌的出现导致治疗费用大大增加：

据估计，目前美国每年用于治疗耐药菌感染的费用达300亿l社区获得性耐药菌感染者住院天数延长l与敏感菌相比，MRSA等耐药菌感染的死亡率增加细菌耐药造成的影响细菌耐药造成的影响1.InstituteofMedicine,EMERGINGINFECTIONS:

MICROBIALTHREATSTOHEALTHINTHEUNITEDSTATES（Washington,D.C.:

NationalAcademyPress,1992）.2.RubinR.TheCostsofAntimicrobialResistance.AntimicrobialResistance,IssuesandOptions.InstituteofMedicine,Washington,DC:

NationalAcademyPress,1998.抗生素种类的增加难以跟上耐药性的发生速度抗生素种类的增加难以跟上耐药性的发生速度抗生素种类的增加难以跟上耐药性的发生速度抗生素种类的增加难以跟上耐药性的发生速度l自19世纪40年代以来，抗生素品种几乎是成指数级上升l在60年代以来，新的抗生素种类已经很少被发现或发明了l此后的数十年内抗生素的发明种类只局限于有限的几个大类l分子流行病学研究显示：

单个耐药菌株呈克隆性广泛传播l交叉感染广泛存在l当前几乎所有的细菌都能获得各种不同的耐药基因耐药菌在广泛传播耐药菌在广泛传播细菌耐药产生的原因细菌耐药产生的原因ABD耐药上升耐药上升抗生素滥用抗生素滥用免疫抑制剂免疫抑制剂广泛应用广泛应用C抗生素种类增抗生素种类增加速度减缓加速度减缓抗生素滥用：

促进耐药产生与传播的主要因素抗生素滥用：

促进耐药产生与传播的主要因素l主要责任：

临床医疗中广泛存在的抗生素滥用l农用与兽用抗生素l促进动物生长，或是为了动物群体的治疗和预防而在饲料或水中加入抗生素l美国年产5千万吨抗菌药物，40用于动物，其中的80%用作促生长剂,20%用于治疗全球抗生素应用状况应用范围应用类型有疑问的应用医院20%社区80%治疗性20%预防或促生长80%人类用人类用人类用人类用（50%）（50%）农业用农业用农业用农业用（50%）（50%）20-50%20-50%不需要，不需要，不需要，不需要，主要用于病毒性上呼吸主要用于病毒性上呼吸主要用于病毒性上呼吸主要用于病毒性上呼吸道感染，气管炎和咽炎道感染，气管炎和咽炎道感染，气管炎和咽炎道感染，气管炎和咽炎40-80%40-80%高度怀疑高度怀疑高度怀疑高度怀疑临床抗生素的滥用临床抗生素的滥用l目前普遍存在过度或不当应用抗生素v美国住院病人每天1.9亿次抗生素给药中，2545是不必要的v美国1.45亿接受抗生素治疗的患者中，2050是不必要的CohenM.AntibioticUse.AntimicrobialResistance,IssuesandOptions.InstituteofMedicine,Washington,DC:

NationalAcademyPress,1998l美国的一项调查表明：

v上呼吸道感染中90以上由病毒引起v5070急诊者的处方中含有抗生素v澳大利亚、荷兰、英国的情况大致相同，中国抗生素滥用情况不亚于欧美国家l减少急诊室抗生素的滥用，将有助于降低社区的细菌耐药性临床医生滥用抗生素现象普遍临床医生滥用抗生素现象普遍RalphGonzales;JohnFSteiner;MerleASande.JAMA,1997,278,11;901-904.l动物饲养中大量使用抗生素造成选择性压力v阿伏帕星作为动物生长促进剂导致耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现v美国用于治疗动物的400万磅抗生素中，4080是不必要的农业领域抗生素的滥用农业领域抗生素的滥用免疫抑制治疗的广泛应用是造成免疫抑制治疗的广泛应用是造成耐药的重要因素耐药的重要因素l在接受移植的病人中，必须应用更强大的抗菌治疗才能保护其因免疫抑制而面临的感染危险l导致耐甲氧西林金葡菌和耐万古霉素肠球菌出现l耐甲氧西林金葡菌也同时对氨基糖苷类与氟喹诺酮类耐药，这种多耐金葡菌常会成为流行菌株超广谱-内酰胺酶Extended-spectrumbeta-lactamasesv主要由肠杆菌属的肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生v但近年来已见于其他肠杆菌属细菌如阴沟肠杆菌、奇异变形杆菌等v对三代头孢和氨曲南耐药，但对碳氢霉烯类敏感v由质粒介导，从普通TEM及SHV型-内酰胺酶突变而来（三代广谱头孢菌素的不合理使用）v质粒易通过接合作用转移到其他不同种类的菌株，导致多重耐药；水平传播，可导致医院内感染的暴发v可在正常肠道菌丛寄殖，成为院内流行和下次感染的隐患v易漏检产ESBLs菌与非产ESBLs菌耐药率比较*抗生素产ESBLs菌非产ESBLs菌x值P*耐药株数耐药率（%）耐药株数耐药率（%）*头孢噻肟33194.03%578.46%720.130.01*头孢他啶19856.25%466.82%311.640.01*头孢三嗪33795.74%548.01%754.510.01*头孢泊肟34999.15%578.46%795.350.01*氨曲南31188.35%568.31%644.840.01*阿米卡星24669.89%8612.76%344.770.01*环丙沙星26876.14%23635.01%156.450.01*头孢哌酮/舒巴坦22363.35%476.97%379.050.01*头孢呋新34999.15%11216.62%636.550.05*碳青霉烯类无论是对产ESBLs或非产ESBLs的菌株其敏感性均显示为高度敏感，几乎无耐药的存在。

且两者之间无显著性差异。

铜绿假单孢菌可供选择的药物上海地区耐药率头孢他定20%头孢哌酮35%泰能23%美罗配能18%舒普深30%特治星27%环丙沙星35%阿米卡星23%嗜麦芽苛养窄食单胞菌敏感率高的药物替卡西林/克拉维酸90%SMZco80%环丙沙星70%耐药基因的分子流行病学l天然耐药与获得性耐药l突变留下耐药亚群，目前认为是造成结核分支杆菌耐药的最常见机制l质粒与转座子（如mecA基因）耐药基因的起源

（一）l19141950年期间收集的细菌（Murray菌株）对抗生素完全敏感，但包含一系列能共同传递的质粒l40年代在链球菌和淋球菌中发现对磺胺类药的耐药性l靶基因突变使耐药性迅速发展，使链霉素治疗结核失败l70年代初南非出现了对青霉素耐药的肺炎球菌l1974年首次发现带有TEM-1质粒酶的流感杆菌l耐药相关的酶如内酰胺酶和氨基糖苷钝化酶虽然蛋白质性质相似，但本质上存在显著序列差异l耐药性的演变时间在数十年内，不可能形成一个由共同祖先基因突变而演变的模型l这些演变可能来自于环境细菌和已经产生的一大群各种各样的基因l耐药基因也可以是通过突变很快形成l基因交换发生在各种环境中耐药基因的起源

（二）当前在抗微生物治疗中的关键性耐药问题l头孢菌素类l内酰胺酶抑制剂l碳青霉烯类l万古霉素l氟喹诺酮类ESBL内酰胺酶高产菌株；耐内酰胺酶抑制剂的新型内酰胺酶；染色体介导的I组内酰胺酶新型的内酰胺酶（包括能水解及破坏碳青霉烯锌金属酶）流动成分表达基因造成细胞壁前体改变，降低与万古霉素的亲和性DNA旋光酶与拓扑异构酶改变流出机制抗生素耐药导致的临床问题抗酸杆菌革兰阳性球菌多耐结核分支杆菌以及多耐鸟分支杆菌感染耐万古霉素肠球菌；耐甲氧西林葡萄球菌耐青霉素肺炎球菌耐大环内酯类链球菌抗生素耐药导致的临床问题l革兰阴性球菌l革兰阴性杆菌耐青霉素之脑膜炎球菌；耐青霉素、耐四环素以及耐氟喹诺酮类之淋球菌产ESBL之肠杆菌科细菌多耐志贺菌属、沙雷菌属及霍乱弧菌耐氟喹诺酮类之弯曲杆菌属染色体介导的I组内酰胺酶之肠杆菌及其他革兰阴性杆菌多耐绿脓杆菌、不动杆菌属、洋葱假单胞菌；粘质沙雷菌；产锌金属酶内酰胺酶之脆弱类杆菌细菌耐药性的分类细菌耐药性的分类天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传天然或突变产生的耐药性，即染色体遗传基因介导的耐药性；基因介导的耐药性；获得耐药性，或质粒介导的耐药性，后者获得耐药性，或质粒介导的耐药性，后者所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重所带的耐药基因易于传播，在临床上占有重要地位。

在正常情况下，由染色体介导的耐要地位。

在正常情况下，由染色体介导的耐药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导药性，耐药菌往往有一定缺陷，但质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌相同，迅速生长繁产生的耐药菌则与敏感菌相同，迅速生长繁殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。

殖，并可在正常人和体弱者中引起感染。

细菌耐药的机制细菌耐药的机制1灭活酶或钝化酶的产生灭活酶或钝化酶的产生目前已分离出的钝化酶有：

目前已分离出的