精准医疗与肿瘤个体化.ppt

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精准医疗与肿瘤个体化“Doctorshavealwaysrecognizedthateverypatientisunique,anddoctorshavealwaystriedtotailortheirtreatmentsasbesttheycantoindividuals.Youcanmatchabloodtransfusiontoabloodtypethatwasanimportantdiscovery.Whatifmatchingacancercuretoourgeneticcodewasjustaseasy,justasstandard?

Whatiffiguringouttherightdoseofmedicinewasassimpleastakingourtemperature?

”-PresidentObama,January30,2015PrecisionMedicine20152015年年11月月3030日日奥奥巴巴马马在在白白宫宫发发表表国国情情咨咨文文时时发发起起了了“精精准医学倡议准医学倡议”Circulation.2015;131（19）:

1715-36PrecisionMedicinefrombenchtoClinical基础研究基础研究临床研究临床研究临床前研究临床前研究分子诊断实验室检测的现状GeneReviews：

截止截止2015年年11月，已月，已发现4463种基因疾病，共有种基因疾病，共有54800个个检测，涉及，涉及5284个基因，个基因，目前全球已有目前全球已有665个个有有资质的的实验室在室在进行相关行相关检测工作工作https:

/www.genetests.org/现今医疗模式对疾病的分类未来精确医疗对疾病的分类精准医疗下疾病分类NEnglJMed2012;366:

489-491精准医疗下诊疗方式的变化改变了以往的疾病分类，今天的某种疾病可能成为一类疾病精准医疗伴随您的一生孕前基因筛查孕前基因筛查-产前筛查产前筛查-新生儿筛查新生儿筛查-疾病诊断、治疗、风险预测、预后疾病诊断、治疗、风险预测、预后-个体化用药个体化用药EricJ.Topol：

IndividualizedMedicinefromPrewombtoTomb-cell.2014.02.疾病的病因、发生与发展多基因复杂性疾病多基因复杂性疾病DNARNAFunctionproteinCodeDe-codedproduct串联质谱筛查遗传代谢性疾病LC-MS/MSLC-MS/MSScreeningScreeningforforInbornInbornErrorsErrorsofMetabolism（IEM）ofMetabolism（IEM）遗传代谢疾病（先天性代谢缺陷）遗传代谢疾病（先天性代谢缺陷）多为多为单基因遗传病。

单基因遗传病。

包括氨包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、线粒体疾病、溶酶体贮积症等先天性的基酸、有机酸、脂肪酸、线粒体疾病、溶酶体贮积症等先天性的代谢缺陷。

代谢缺陷。

遗传缺陷遗传缺陷代谢紊乱代谢紊乱有益物质无法吸收有益物质无法吸收有害物质无法代谢有害物质无法代谢遗传代谢疾病的筛查诊断和研究方法临床表征临床表征一般实验室检查一般实验室检查代谢产物分析代谢产物分析蛋白组学研究蛋白组学研究基因组学研究基因组学研究+LC-MS/MSGC-MS目前采用目前采用目前采用目前采用LC-MS/MSLC-MS/MS平台，可筛查平台，可筛查平台，可筛查平台，可筛查（11）氨基酸代谢病）氨基酸代谢病）氨基酸代谢病）氨基酸代谢病1717种种种种（如：

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苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症苯丙酮尿症、组氨酸血症组氨酸血症组氨酸血症组氨酸血症等）等）等）等）（22）脂肪酸氧化障碍疾病）脂肪酸氧化障碍疾病）脂肪酸氧化障碍疾病）脂肪酸氧化障碍疾病1919种种种种（如：

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肉碱转运障碍肉碱转运障碍肉碱转运障碍肉碱转运障碍等）等）等）等）（33）有机酸血症）有机酸血症）有机酸血症）有机酸血症1212种种种种（如：

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甲基丙二酸血症、丙酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症甲基丙二酸血症、丙酸血症等）等）等）等）阳性案例分析精氨酸、瓜氨酸血症由由SLC25A13SLC25A13和和ARG1ARG1基因突变导致基因突变导致建议避免高精氨酸和瓜氨酸摄入，保持建议避免高精氨酸和瓜氨酸摄入，保持低蛋白高热量的饮食，控制血氨值低蛋白高热量的饮食，控制血氨值QuelleBrianB.Spear,MargoHeath-Chiozzi,JeffreyHuff,“ClinicalTrendsinMolecularMedicine,Volume7,Issue5,1May2001,Pages201-204Alzheimer老年痴呆老年痴呆Cancer肿瘤瘤30%25%=Drugdoesnotwork药物无效物无效临床需求Anti-Depressants抗抑郁抗抑郁Asthma哮喘哮喘Diabetes糖尿病糖尿病Arthritis关关节炎炎62%60%57%50%Drug药物物Efficacy药效效医疗市场：

医疗市场：

如何筛选对药物有效的人群？

如何筛选对药物有效的人群？

如何实施个性化的治疗？

如何实施个性化的治疗？

精准医疗下治疗方案的变化临床分子诊断与精准医疗病情观察临床分子诊断临床治疗打破传统医学模式可以预测的反应临床诊断尝试、更换药A药D药C药B确定、治疗精准医疗的意义Years检测费用费用支出示意图当前的医疗模式潜在的个性化医疗检测疾病检测与预防提高生活质量&节省费用年Breastcancer节约费用疾病1年生存率肺癌42%结直肠癌76%慢性髓细胞样白血病（CML）63%心衰74%肾终末期疾病78%93%精准医疗的意义时间就是生命时间就是生命肿瘤治疗手段手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗化学治疗化学治疗生物靶向治疗生物靶向治疗NEnglJMed.2011;364（12）:

1144-53.基于体基于体细胞基因胞基因组的的药物治物治疗基于基于肿瘤瘤细胞基胞基因因组的的药物治物治疗肿瘤药物治疗策略预测药物毒副作用物毒副作用预测药物物疗效效疾病疾病常用药物常用药物可能达到可能达到的疗效的疗效绒癌绒癌ACD,5FU,MTX,VCR,VLB90%以上病例以上病例长期长期完全缓解完全缓解Burkitt淋巴瘤淋巴瘤CTX,MTX,VCR90%以上以上完全缓解完全缓解急性淋巴细胞急性淋巴细胞白血病白血病PDN,VCR,6-MPMTX,ASP,ADM完全缓解完全缓解率率80%，生存期延长生存期延长急性粒细胞急性粒细胞白血病白血病Ara-C,6-TG,ADM三尖杉酯碱三尖杉酯碱完全缓解完全缓解率率70%慢性粒细胞慢性粒细胞白血病白血病BUS,6-MP,HU靛玉红靛玉红完全缓解完全缓解70%，慢性淋巴细胞慢性淋巴细胞白血病白血病CLB,PDN,CTX临床改善临床改善，可，可能能延长延长生存期生存期霍奇金病霍奇金病烷化剂，烷化剂，VCR,VLB,PCB,ADM,PDN完全缓解完全缓解率率90%非霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤烷化剂烷化剂,VCR,VLBPDN,ADM,BLM,亚硝脲类亚硝脲类完全缓解完全缓解率率90%不同的不同的肿瘤瘤对应不同的不同的药物，会物，会产生不同的生不同的疗效效当前肿瘤内科治疗的疗效

（一）疾病疾病常用药物常用药物可能达到的疗效可能达到的疗效乳腺癌乳腺癌性激素性激素,抗雌激素类抗雌激素类,5FU,MTXCTX,ADM,紫杉紫杉醇醇,泰泰索索帝帝,Herceptin完全缓解完全缓解率率50%，生存期延长生存期延长睾丸肿瘤睾丸肿瘤（生殖细胞）（生殖细胞）ACD,VCR,MTX,VLB,N-甲甲,BLM,PDD完全缓解完全缓解率率大于大于80%前列腺癌前列腺癌雌激素雌激素有效率有效率大于大于80%Wilms瘤瘤ACD,VCR,烷化剂烷化剂有效率有效率大于大于60%，联合联合放疗放疗Ewing瘤瘤CTX,ACD,VCR有效率有效率大于大于50%，联合联合放疗放疗小细胞肺癌小细胞肺癌ADM,CTX,MTX,VP-16,CBP有效率有效率大于大于50%，联合联合放疗放疗卵巢癌卵巢癌烷化剂烷化剂,PDD,CBP,紫杉类紫杉类有效率有效率45%80%多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤MEL,N-甲甲,CTX,BCNU,PDN,CLB完全缓解完全缓解率率40%50%子宫内膜癌子宫内膜癌孕激素孕激素有效率有效率20%50%当前肿瘤内科治疗的疗效

（二）疾病疾病常用药物常用药物可能达到的疗效可能达到的疗效肾上腺癌肾上腺癌O,P-DDD症状症状改善改善骨骼与软组织骨骼与软组织ACD,CTX,ADM有效率有效率30%70%肉瘤肉瘤DTIC,VCR,VLB胃肠道癌胃肠道癌5-FU,Me-CCNU,MMC,ADM有效率有效率30%左右左右黑色素瘤黑色素瘤烷化剂，烷化剂，DTIC,PDD,VCR,VLB有效率有效率5%25%头颈部肿瘤头颈部肿瘤BLM,ADM,MTX,5-FU,CBP有效率有效率10%30%非小细胞肺癌非小细胞肺癌烷化剂，烷化剂，MTX,PDD,ADM,IFO,NVB有效率有效率30%宫颈癌宫颈癌烷化剂，烷化剂，MTX,5-FU有效率有效率A221GAAAAA型比型比GA型、型、GG型副作用增型副作用增强强UGT1A1*28UGT1A1*28多多态性性TA67TA67TA7TA7型比型比TA6型副作用型副作用强强胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等吉西他滨（健择）RRM1mRNARRM1mRNA表达水平表达水平RRM1RRM1RRM1RRM1高高表表达达型型患患者者化化疗有有较强强的的耐耐药性性疾病疾病药物名称药物名称相关靶标基因相关靶标基因相关基因位点相关基因位点指导意义指导意义消消化化系系统癌癌（食食管管癌癌、胃胃癌癌、肠癌癌、胰胰腺腺癌癌、肝肝癌癌）、乳乳腺腺癌癌、宫颈癌癌、卵卵巢巢癌癌、绒毛毛膜膜上上皮癌、膀胱癌等皮癌、膀胱癌等5-FUDPD*2AG1986AAAAA型型比比GA型型、GG型型副副作作用用增增强强，可可能能致致死死DPD*9AT85CCCCC型比型比TC型、型、TT型副作用增型副作用增强强TS55UTR2R/2R2R/2R和和2R/3R型敏感性高于型敏感性高于3R/3R型型TS33UTR-6/-6bp-6/-6bp和和-6/+6bp基基因因型型化化疗有有效效率率显著著高于高于+6/+6bp基因型基因型TYMSmRNA表表达水平达水平TYMSTYMSTYMS低表达患者化低表达患者化疗疗效效较好好恶性性胸胸膜膜间皮皮瘤瘤、乳乳腺腺癌癌、肺肺癌癌、结、直直肠癌癌、胰胰腺腺癌癌、头颈部部癌癌和和膀膀胱癌等胱癌等培美曲培美曲赛TS5TS5UTR2R/2R2R/2R和和2R/3R型敏感性高于型敏感性高于3R/3R型型TS3TS3UTR-6/-6bp-6/-6bp和和-6/+6bp基基因因型型化化疗有有效效率率显著著高于高于+6/+6bp基因型基因型TYMSmRNA表表达水平达水平TYMSTYMSTYMS低表达患者化低表达患者化疗疗效效较好好急急性性白白血血病病、乳乳腺腺癌癌、绒毛毛膜膜上上皮皮癌癌及及恶性性葡葡萄萄胎胎、头颈部部肿瘤瘤、骨骨肿瘤等瘤等甲氨蝶呤甲氨蝶呤MTHFR基因多基因多态性性C677TTTTT型比型比CC型、型、TC型化型化疗毒副作用更大毒副作用更大ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明ASCO:

癌症遗传易感性的个体的识别和管理是肿瘤治疗的核心要素。

建议：

关注胚系突变对体细胞突变的影响1.根据患者偏好，进行检测前遗传知识教育（知情同意、检测风险、检测限制等）2.若患者拒绝进行胚系突变的检测，可仅对体细胞突变进行检测和报告ASCO发布癌症易感性的遗传和基因组检测声明对癌症易感性的多基因Panel检测1.多基因Panel检测