精准医疗与糖尿病.ppt

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1国家卫生部国家卫生部国家卫生部国家卫生部全国合理用药监测系统全国合理用药监测系统全国合理用药监测系统全国合理用药监测系统孙忠实孙忠实孙忠实孙忠实2011,6,132011,6,13,长沙长沙长沙长沙PharmacogenomicsPharmacogenomicsandPersonalizedMedicineforDiabetesandPersonalizedMedicineforDiabetes药物基因组学与糖尿病个体化给药药物基因组学与糖尿病个体化给药药物基因组学与糖尿病个体化给药药物基因组学与糖尿病个体化给药2WHOWHO:

控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病控制糖尿病,刻不容缓刻不容缓刻不容缓刻不容缓糖尿病糖尿病（T2D）是四大非传染病之一是四大非传染病之一,是仅次于心脑是仅次于心脑血管疾病和癌症的第三位死亡原因血管疾病和癌症的第三位死亡原因;全球每全球每9秒钟就有秒钟就有1人死于糖尿病人死于糖尿病,每年约死亡每年约死亡400万人万人,失明约失明约1500万人万人;使心脏病与脑卒中增加使心脏病与脑卒中增加34倍倍（US,CDC2007）;仅仅2010年全球为此支出年全球为此支出3,780亿美元亿美元,占全球支出占全球支出的的12%!

钱荣立钱荣立中国糖尿病杂志中国糖尿病杂志2010;18:

88188220102010联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日联合国糖尿病日;中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动中国蓝光行动3糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康糖尿病严重威胁人类健康Source:

WHOandIDF流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧流行性日益加剧20002030死亡死亡3+million截肢截肢1+million肾衰肾衰500,000+失明失明300,000+医疗开支医疗开支USD156+billion糖尿病每年给全球带来的巨大损失糖尿病每年给全球带来的巨大损失全全球球糖糖尿尿病病患患者者（百百万万）4中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首中国糖尿病患者居全球之首“PrevalenceofDiabetesamongMenandWomeninChina”中国成年人中糖尿病发病率为中国成年人中糖尿病发病率为9.7%（远高于全远高于全球平均患病率球平均患病率6.4%）,现有患者现有患者9,240万例万例,约占全球约占全球糖尿病患者糖尿病患者1/3,居全球之首居全球之首,第二位为印度第二位为印度,5080万万例例;WenyingYangetal.NEnglJMed2010;362:

1090-1101CDS与与IDF联合调研结果指出联合调研结果指出:

我国糖尿病治疗我国糖尿病治疗费用每年高达费用每年高达1,734亿元亿元（约约250亿美元亿美元）,是非糖尿病是非糖尿病人的人的34倍倍;占全国医疗总支出的占全国医疗总支出的13%!

2010,11,14第第4个联合国糖尿病日个联合国糖尿病日IDF主席主席Mbanya报告报告5全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药全球现有十一大类抗糖尿病药1,胰岛素及其衍生物胰岛素及其衍生物;2,磺脲类磺脲类;3,双胍类双胍类;4,噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类;5,-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂;6,格列奈类胰岛素促泌剂格列奈类胰岛素促泌剂（Meglitinides）;7,胰岛淀粉样肽胰岛淀粉样肽（Amylinanalogues）;普兰林肽注射液普兰林肽注射液8,肠促胰岛素激素拟似药肠促胰岛素激素拟似药（Incretinhormonemimetics）;艾塞那肽注射液艾塞那肽注射液9,二肽基肽酶二肽基肽酶抑制剂抑制剂（DPP4-I）;西他列汀西他列汀10,胰高血糖素样肽受体激动剂胰高血糖素样肽受体激动剂（GLP-1）;利拉鲁肽利拉鲁肽11,钠钠-葡萄糖共同转运体抑制剂葡萄糖共同转运体抑制剂（Sodium-GlucoseCo-TransportInhibitors;SGLTs-I）。

注注:

黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者黄色标记药物系目前认为与基因多态性密切相关者6当前当前当前当前T2DT2D的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约的控制率仅约40%,40%,而而而而T2DT2D却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的却占全部糖尿病患者的90%95%!

90%95%!

PresentedbyTrudyN.GriffithBSc.Pharm（Hons）13August20107服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者服用降糖药的患者40%40%未能达标未能达标未能达标未能达标尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物尤其是单一药物!

过去的过去的10年年,约约40%T2D患者的患者的糖化血红蛋白糖化血红蛋白（glycosylatedhemoglobin,HbA1c）未能达到未能达到Val突变病人的有效率降低罗格列酮PPARPPARPro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的涉及降糖药的PGxPGx21为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效为什么有些人应用二甲双胍无效?

FDA;1995FDA;199522二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗二甲双胍是治疗T2DT2D的一线药物的一线药物的一线药物的一线药物减少肝糖的输出减少肝糖的输出增加胰岛素敏感增加胰岛素敏感降低降低LDL和和TG降低降低C反应蛋白反应蛋白减轻体重或保持减轻体重或保持不引发低血糖风险不引发低血糖风险可引发恶心痉挛及腹泻可引发恶心痉挛及腹泻罕见乳酸中毒罕见乳酸中毒禁忌证禁忌证:

CHF,肾功不良肾功不良,80岁老人岁老人!

23在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中在服用二甲双胍的患者中,有有有有35-40%35-40%禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标禁食血糖水平未达标!

Diabet.Care1994,17,1100-1109Diabet.Med.1994,11,953-960Metforminisnotwithoutadverseeventssuchasdiarrheaandnauseathatoccurinabout30%ofpatients;oramoreseriousbutveryraresideeffect,lacticacidosis.Despiteanexceptionalefficacyandsafetyprofile,severalT2Ds（about38%）stillfailtoreachglycemicgoalsinmetformintherapy.PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:

2799124临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继临床证明单用二甲双胍易出现继发性发性发性发性失效失效失效失效SecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPracticeSecondaryFailureofMetforminMonotherapyinClinicalPractice作者报告作者报告,在在20042006年间年间,用二甲双胍共治疗用二甲双胍共治疗T2D患者患者1,799例例,以以7%!

注注:

继发性失效定义继发性失效定义1,需加用或换用第二种降糖药需加用或换用第二种降糖药;2,随后的随后的HbA1C7.5%。

DiabetesCare2010;33:

50150625二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍在体内的转运二甲双胍为一亲水性有机阳离子二甲双胍为一亲水性有机阳离子（pKa12.4）,是有是有机阳离子转运体机阳离子转运体（organiccationtransporters;OCTs）包括包括OCT1,OCT2的底物的底物,OCT1主要在肝细胞表达主要在肝细胞表达,OCT2则在肾细胞中表达则在肾细胞中表达,二者分別将二甲双胍转运至二者分別将二甲双胍转运至肝细胞内和肾脏上皮细胞内肝细胞内和肾脏上皮细胞内.Pharmaceuticals2010;3:

2610-264626二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制二甲双胍的摄取及其作用机制LKB,aliasofserine-threoninekinase11（STK11）;PGC-1,peroxisomeproliferatoractivatedreceptorcoactivator1;TORC2,targetofrapamycincomplex2.J.Clin.Invest2007:

17:

1422-1431J.Clin.Invest2007:

17:

1422-143127涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的涉及二甲双胍的PGxPGx转运体转运体转运体转运体基因多态性基因多态性基因多态性基因多态性OCTs:

Organiccationtransportergene（有机阳离子有机阳离子转运体基因转运体基因）OCT1:

由由SLC22A1编码编码,承载肝摄取承载肝摄取;OCT2:

由由SLC22A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄;MATE:

Multidrugandtoxinextrusiongene（多药与毒素外排基因多药与毒素外排基因）MATE1:

由由SLC47A1编码编码,承载从肝细胞转运承载从肝细胞转运至胆汁至胆汁;MATE2:

由由SLC47A2编码编码,承载肾排泄承载肾排泄.ActaPharm60;38740628OCTsOCTs的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性的表达及其基因多态性OCT1主要在肝细胞和肠上皮细胞表达主要在肝细胞和肠上皮细胞表达,介导二甲双胍介导二甲双胍在这些细胞的摄取在这些细胞的摄取;OCT2,主要在远端肾小管细胞表达主要在远端肾小管细胞表达,介导、促进包括二介导、促进包括二甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄甲双胍在内的许多生物异源性物质在尿中的排泄OCT1的变异已知有的变异已知有12个个:

S14F,R61C,F160L,S189L,G220V,P341L,R342H,G401S,V408M,420del,G465R,R488M,其中标记为其中标记为兰色者为功能降低的转运体兰色者为功能降低的转运体。

PharmacogenomicsandPersonalizedMedicine2009:

2799129为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药为什么二甲双胍必需个体化给药?

应用最广泛应用最广泛;在美国处方量排名前在美国处方量排名前15位位!

治疗指数窄治疗指数窄;为多因素病为多因素病;疗效差异大疗效差异大;有的有效有的有效,有的无效有的无效,有的甚至发生乳酸中毒有的甚至发生乳酸中毒!

（MALArangefromthreetoninecasesper100,000patient-years）onceitdevelops,ithasbeenassociatedwitha50%to75%mortalityrate.NEnglJMed.1998;338:

265-6.Letter;DiabetesCare.1999;22:

925-7.Ellenhornsmedicaltoxicology:

1997;728-731.在肝脏起效在肝脏起效;转运体或肝功能影响很大转运体或肝功能影响很大主经肾排泄主经肾排泄;转运体或肾