生物等效性试验委托协议.ppt

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临床药代动力学、生物利用度临床药代动力学、生物利用度和生物等效性研究和生物等效性研究临床药代动力学（临床药代动力学（PK）研究研究研究药物在人体内处置的过程（吸收、分布、代谢和排泄），研究药物在人体内处置的过程（吸收、分布、代谢和排泄），是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。

是临床制定合理用药方案和个体化药物治疗的依据。

生物利用度（生物利用度（BA）是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。

一是指药物或药物活性成分吸收进入全身循环的程度和速度。

一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

生物等效性（生物等效性（BE）是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

通常剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。

通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以药代动意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究的方法以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行比力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行比较研究。

较研究。

PK、BA和和BE研究常用的分析方法研究常用的分析方法色谱法：

气相色谱法（色谱法：

气相色谱法（GC）、）、高效液相色谱高效液相色谱法（法（HPLC）、）、色谱色谱-质谱联用法（质谱联用法（LC-MS、LC-MS-MS、GC-MS、GC-MS-MS）。

）。

用于用于大多数药物检测。

大多数药物检测。

免疫法：

放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧免疫法：

放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等。

多用于蛋白质多肽类物质检光免疫分析法等。

多用于蛋白质多肽类物质检测。

测。

微生物学方法：

可用于抗生素药物的测定。

微生物学方法：

可用于抗生素药物的测定。

方法学确证方法学确证1.特异性特异性特异性特异性系指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准系指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、专一地测定分析物的能力。

确、专一地测定分析物的能力。

要求：

要求：

必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物；必须证明所测定物质是受试药品的原形药或特定的代谢物；生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。

如果有几个生物样品所含内源性物质不得干扰样品的测定。

如果有几个分析物，应保证每个分析物都不被干扰。

分析物，应保证每个分析物都不被干扰。

应确定保证分析方法特异性的最佳条件。

应确定保证分析方法特异性的最佳条件。

色谱法至少要考察色谱法至少要考察6个不同来源空白生物样品色谱图、空白个不同来源空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图，来反映分析方法的特异性。

样品色谱图，来反映分析方法的特异性。

对于质谱法，则应注意考察分析过程中的介质效应。

对于质谱法，则应注意考察分析过程中的介质效应。

方法学确证方法学确证2.标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围标准曲线标准曲线反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系，反映所测定物质浓度与仪器响应值的关系，一般用回归方程来评价。

一般用回归方程来评价。

要求：

要求：

1）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性）提供标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。

相关程度。

2）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物）标准样品是在相同生物介质中加入已知量的分析物配制而成，必须至少采用配制而成，必须至少采用6个浓度的标准样品，建立标个浓度的标准样品，建立标准曲线。

对于非线性相关可能需要更多浓度点。

准曲线。

对于非线性相关可能需要更多浓度点。

方法学确证方法学确证2.标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围要求：

要求：

3）在定量范围（即标准曲线高低浓度范围）内浓度测在定量范围（即标准曲线高低浓度范围）内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

定结果应达到试验要求的精密度和准确度。

4）定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范）定量范围要能覆盖全部待测的生物样品药物浓度范围，不得用定量范围外推方法求算药物浓度。

围，不得用定量范围外推方法求算药物浓度。

5）建立标准曲线时应随行空白生物样品，用于评价干）建立标准曲线时应随行空白生物样品，用于评价干扰。

扰。

方法学确证方法学确证3.定量下限（定量下限（LLOQ）定量下限定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。

中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度。

要求：

要求：

1）定量下限应能测定）定量下限应能测定35个消除半衰期时样品中的药个消除半衰期时样品中的药物浓度，或物浓度，或Cmax的的1/101/20的药物浓度。

的药物浓度。

2）定量下限的准确度应在真实浓度的）定量下限的准确度应在真实浓度的80120%范围内，范围内，相对标准差（相对标准差（RSD）应小于应小于20%。

方法学确证方法学确证4.精密度和准确度精密度和准确度1）精密度精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系列测定值的浓度样品的一系列测定值的分散程度分散程度。

通常用质控样品通常用质控样品RSD考察方法的精密度。

一般考察方法的精密度。

一般RSD应应小于小于15%，在，在LLOQ附近的附近的RSD应小于应小于20%。

2）准确度准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度的浓度与真实浓度的接近程度接近程度（即质控样品的实测浓度（即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差）。

一般应在与真实浓度的偏差）。

一般应在85%115%范围内范围内（偏差应小于（偏差应小于15%），在），在LLOQ附近应在附近应在80%120%范围内。

范围内。

方法学确证方法学确证4.精密度和准确度精密度和准确度3）一般要求选择高、中、低）一般要求选择高、中、低3个浓度的质控样品同时个浓度的质控样品同时进行精密度和准确度考察。

低浓度通常在进行精密度和准确度考察。

低浓度通常在LLOQ的的3倍倍以内，高浓度接近标准曲线上限，并在中间选一个浓以内，高浓度接近标准曲线上限，并在中间选一个浓度。

度。

测定批内精密度，每一浓度至少测定测定批内精密度，每一浓度至少测定5个样品；批间精个样品；批间精密度应至少连续测定密度应至少连续测定3个分析批（个分析批（45个样品）。

个样品）。

方法学确证方法学确证5.样品稳定性样品稳定性根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下，以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存下，以及不同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。

要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分放条件和时间。

要注意考察储备液的以及样品处理后溶液中分析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

析物的稳定性，以保证检测结果的准确性和重现性。

6.提取回收率提取回收率分析过程的提取效率，以样品提取和处理过程前后分析物分析过程的提取效率，以样品提取和处理过程前后分析物含量百分比表示。

含量百分比表示。

应考察高、中、低应考察高、中、低3个浓度的提取回收率，个浓度的提取回收率，其结果应当一致、精密和可重现。

其结果应当一致、精密和可重现。

方法学确证方法学确证7.微生物学和免疫学方法的确证微生物学和免疫学方法的确证上述很多参数和原则也适用于微生物学和免疫学方法，上述很多参数和原则也适用于微生物学和免疫学方法，但应考虑它们的特殊之处。

微生物学和免疫学分析的标但应考虑它们的特殊之处。

微生物学和免疫学分析的标准曲线本质上是非线性的，应采用更多的浓度点来建立准曲线本质上是非线性的，应采用更多的浓度点来建立标准曲线。

标准曲线。

方法确证实验应包括在几天内进行的方法确证实验应包括在几天内进行的6个分析批，每个个分析批，每个分析批包括分析批包括4个浓度（个浓度（LLOQ、低、中、高浓度）的质控低、中、高浓度）的质控双样本。

双样本。

生物样品测定和质量控制生物样品测定和质量控制在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控在测定生物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立方法的实际应用可靠性。

制，以保证所建立方法的实际应用可靠性。

质量控制：

质量控制：

1）整个生物样本分析过程应遵从预先制定的实验室）整个生物样本分析过程应遵从预先制定的实验室SOP以及以及GLP原则。

原则。

2）建议由独立人员制备不同浓度的质控样品。

）建议由独立人员制备不同浓度的质控样品。

3）来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。

）来自同一个体的生物样品最好在同一批中测定。

4）每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并）每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。

随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。

生物样品测定和质量控制生物样品测定和质量控制质量控制：

质量控制：

5）每个浓度的质控样品至少双样本，均匀分布在未知样品测）每个浓度的质控样品至少双样本，均匀分布在未知样品测试顺序中；若一个分析批中未知样品数较多时，应增加各浓试顺序中；若一个分析批中未知样品数较多时，应增加各浓度度点质控样品数，质控样品数应大于未知样品总数的度度点质控样品数，质控样品数应大于未知样品总数的5%。

6）质控样品测定结果的偏差一般应小于）质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差，低浓度点偏差一般应小于一般应小于20%；最多允许；最多允许1/3不在同一浓度的质控样品结不在同一浓度的质控样品结果超限。

如果超限。

如质控样品测定结果不符合上述要求，该分析批质控样品测定结果不符合上述要求，该分析批样品测试结果作废。

样品测试结果作废。

7）标准曲线的范围不能外延，浓度高于定量上限的样品应采）标准曲线的范围不能外延，浓度高于定量上限的样品应采用空白介质稀释后测定；低于定量下限的样品，在进行药用空白介质稀释后测定；低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，代动力学分析时，Cmax以前的样品定为零值，以后的样品以前的样品定为零值，以后的样品定为无法定量。

定为无法定量。

分析数据的记录与报告提交分析数据的记录与报告提交生物分析方法建立中产生的数据和生物分析方法建立中产生的数据和QC样品测试结果应全部记录样品测试结果应全部记录保存。

保存。

提交数据至少包括：

提交数据至少包括：

1.方法建立数据方法建立数据分析方法的详细描述；仪器设备、分析条分析方法的详细描述；仪器设备、分析条件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代件、分析方法所用对照品的纯度和来源，方法学确证数据及代表性色谱图或质谱图并加以说明。

表性色谱图或质谱图并加以说明。

2.样品分析数据样品分析数据分析样品时标准曲线及回归方程，各分析分析样品时标准曲线及回归方程，各分析批批QC样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待样品测定结果及批内、批间精密度和准确度，各分析批待测样品浓度计算结果。

提交测样品浓度计算结果。

提交20%受试者样品测试的色谱图复印受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准曲线和件，包括相应分析批的标准曲线和QC样品的色谱图复印件。

样品的色谱图复印件。

3.其他相关信息其他相关信息创新药物临床药代动力学研究创新药物临床药代动力学研究健康受试者药代动力学研究健康受试者药代动力学研究患者药代动力学研究患者药代动力学研究特殊人群药代动力学研究特殊人群药代动力学研究药代动力学与药效动力学相关性研究药代动力学与药效动力学相关性研究健康志愿者药代动力学研究健康志愿者药代动力学研究单次给药、多次给药和进食对口服药物药代动单次给药、多次给药和进食对口服药物药代动力学影响的研究。

阐明新药制剂不同剂量水平力学影响的研究。

阐明新药制剂不同剂量水平的吸收、分布、代谢和排泄特征，是制定临床的吸收、分布、代谢和排泄特征，是制定临床试验用药方案的依据。

试验用药方案的依据。

药物代谢产物的药代动力学研究。

药物代谢产物的药代动力