第12章神经系统变性疾病.ppt

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第十二章神经系统变性疾病NeurologicalDegenerativeDiseases神经病学（第5版）本章重点1.肌萎缩性侧索硬化的主要临床特点2.运动神经元病应与哪些疾病鉴别及鉴别要点3.多系统萎缩有哪些常见的临床类型神经系统变性疾病概念遗传因素未确定的内源性因素进行性神经细胞变性运动神经功能障碍自主神经系统认知障碍&病理-神经元丧失临床-为隐袭起病,缓慢进展,病程较长家族遗传史-部分病例可有无有效疗法概念本组疾病共同特点神经系统变性疾病种类较多常见-Alzheimer病（AD）Parkinson病（PD）等（参见有关章节）本章叙述运动神经元病（MND）&多系统萎缩（MSA）概念第一节运动神经元病MotorNeuronDisease最常见类型-肌萎缩性侧索硬化（ALS）是一组病因未明的选择性侵犯运动神经元病（MND）脊髓前角细胞脑干后组运动神经元皮质锥体细胞&锥体束的慢性进行性变性疾病概念运动神经元病（MND）临床特点上下运动神经元受损症状体征并存感觉&括约肌功能不受影响肌无力肌萎缩与锥体束征的不同组合呈全球性分布年发病率约2/10万人群患病率46/10万90%以上为散发病例成人MND通常3060岁起病,男性多见概念病因&发病机制MND免疫因素病毒感染遗传因素中毒因素.蛋白质体蛋白质体功能异常功能异常突变及异常突变及异常折叠的蛋白折叠的蛋白SOD1线粒体功能异常线粒体功能异常蛋白聚集蛋白聚集生长因子生长因子信号异常信号异常轴索运输异常轴索运输异常运动神经元神经原纤维聚集神经原纤维聚集肌肉肌肉.释放炎性介质释放炎性介质小胶质细胞前突触末梢谷胺酸盐兴奋性毒性兴奋性毒性星形细胞谷胺酰氨载体功能异常.兴奋性氨基酸载体1兴奋性氨基酸载体2兴奋性氨基酸载体3生长因子受体NMDA受体AMPA受体海人藻酸受体代谢性受体电压门控钙通道.谷胺酸盐病因&发病机制运动神经元损伤的机制n5%10%为家族性肌萎缩性侧索硬化（familialamyotrophiclateralsclerosis,FALS）r成年型-常染色体显性遗传r青年型-常染色体显性&隐性遗传n临床上与散发病例难以区别1.遗传因素病因&发病机制n20%的FALS患者E常染色体显性遗传型突变基因定位于21号染色体长臂（21q22.1-22.2）与铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变有关E常染色体隐性遗传型突变基因定位于2q33-q351.遗传因素病因&发病机制2.散发病例的病因&发病机制不清可能的致病因素W植物毒素（木薯中毒）W微量元素缺乏&堆积W铝锰铜硅等元素摄入过多W神经营养因子减少等兴奋毒性神经递质如谷氨酸盐可能参与ALS神经元死亡

（1）中毒因素病因&发病机制n可能与下列因素有关n可能与下列因素有关MND患者血清检出多种抗体&免疫复合物（抗甲状腺原AbGM1-AbL-型钙通道蛋白Ab）但无Ab以运动神经元为靶细胞的证据目前认为,MND不属于神经系统自身免疫病

（2）免疫因素病因&发病机制n有人推测MND与脊髓灰质炎病毒慢性感染有关n但ALS患者CSF血清神经组织未发现病毒&相关抗原及抗体n可能与下列因素有关（3）病毒感染nMND&急性脊髓灰质炎均侵犯脊髓前角运动神经元n少数脊髓灰质炎患者后来发生MND病因&发病机制镜下n本病显著特征:

运动神经元选择性死亡脊髓前角细胞脑干后组运动神经核大脑皮质运动区锥体细胞变性&数目减少病理舌下舌咽迷走副神经最常受累镜下眼外肌运动核&副交感神经元（骶髓支配膀胱直肠括约肌）一般不受累皮质运动神经元丢失皮质脊髓束&皮质延髓束变细脊髓前根&脑干运动神经轴突变性&继发脱髓鞘去神经支配&肌纤维萎缩颈髓前角细胞变性显著早期受累病理n根据功能缺损分布（四肢延髓肌）&性质（上下运动神经元）临床表现分为四型原发性侧索硬化（PLS）进行性延髓麻痹（PBP）进行性脊肌萎缩（PSMA）肌萎缩性侧索硬化（ALS）脊髓前角细胞脑干后组运动神经核锥体束受累肢体&延髓上下运动神经元损害并存1.肌萎缩性侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis,ALS）临床最常见的类型临床表现以后出现n下肢痉挛性瘫痪n剪刀步态n肌张力增高n腱反射亢进nBabinski征1.肌萎缩性侧索硬化（ALS）多在40岁后发病,男性较多+首发症状手指运动不灵&力弱+手部小肌肉（大小鱼际肌&蚓状肌）萎缩,渐向前臂上臂肩胛带肌发展,伸肌无力较明显+萎缩肌群粗大的束颤+上肢腱反射减低&消失（颈膨大前角细胞受损）n少数病例从下肢起病,渐延及双上肢临床表现病程持续进展,最终因呼吸肌麻痹&呼吸道感染死亡,生存期短者数月,长者10余年,平均35年1.肌萎缩性侧索硬化（ALS）可有麻木疼痛等主观感觉异常,无感觉障碍体征延髓麻痹通常晚期出现临床表现肌肉前角临床表现2.进行性脊肌萎缩（progressivespinalmuscularatrophy,PSMA）脊髓前角细胞变性所致隐袭起病下运动神经元缺损体征（肌无力肌萎缩束颤等）首发症状（一&双手小肌肉萎缩无力再累及前臂上臂肩胛带肌,远端明显）2.进行性脊肌萎缩（PSMA）发病年龄约30岁,男性多见临床表现第一骨间肌萎缩小鱼际肌萎缩隐袭起病肌张力&腱反射减低无感觉障碍&括约肌功能障碍2.进行性脊肌萎缩（PSMA）波及延髓延髓麻痹存活时间短,常死于肺感染临床表现多在中年后发病饮水呛吞咽困难构音障碍,咀嚼咳嗽呼吸无力3.进行性延髓麻痹（progressivebulbarpalsy,PBP）n病变主要侵及延髓运动神经核进展较快,预后不良,l3年死于呼吸肌麻痹&肺感染双皮质延髓束受累下颌反射亢进后期强哭强笑（真性与假性球麻痹并存）临床表现n检查上腭低垂咽反射消失咽部唾液积存舌肌萎缩伴束颤选择性损害皮质脊髓束皮质延髓束临床表现4.原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis,PLS）n临床罕见中年以后发病,首发症状:

.双下肢对称痉挛性无力缓慢进展,渐波及双上肢.四肢肌张力增高.腱反射亢进&病理征.无肌萎缩束颤&感觉障碍4.原发性侧索硬化（primarylateralsclerosis,PLS）n选择性损害皮质脊髓束上运动神经元功能缺损缓慢进行性病程偶有长期生存报告双侧皮质延髓束变性假性球麻痹伴情绪不稳强哭强笑临床表现大力收缩呈单纯相1.神经电生理辅助检查EMG呈典型神经源性改变1.神经电生理静息状态可见纤颤电位正锐波&束颤电位纤颤电位正锐波辅助检查EMG呈典型神经源性改变1.神经电生理n小力收缩:

运动单位电位时限增宽波幅增大&多相波增加巨大动作电位EMG呈典型神经源性改变辅助检查1.神经电生理vNCV-正常v运动诱发电位:

可确定上运动神经元损害n运动诱发电位:

潜伏期延长波形离散（双伸趾短肌）辅助检查n无特异性早期-神经源性肌萎缩晚期（光镜下）与肌源性肌萎缩不易鉴别2.肌肉活检辅助检查q血生化CSF检查:

无异常,CK活性可轻度异常3.其他皮质脊髓束变性MRIT2WI辅助检查qMRI显示部分病例脊髓&脑干萎缩皮质脊髓束变性典型神经源性EMG1.诊断诊断&鉴别诊断中年后隐袭起病,慢性进行性病程上&下运动神经元受累（肌无力肌萎缩肌束震颤&腱反射亢进病理征）无感觉障碍确诊:

延髓颈髓胸髓腰骶髓中3个部位同时出现上下运动神经元受累1.诊断基本要点世界神经病学联盟（1994）ALS诊断标准诊断&鉴别诊断疑诊:

至少2个部位下运动神经元体征拟诊:

2个部位可能:

1个部位ALS诊断确定性临床表现确诊（definite）延髓&2个脊髓部位（颈胸腰骶）,或3个脊髓部位上下运动神经元体征拟诊（probable）2个或更多部位上下运动神经元体征,部位可不同,但某些上运动神经元体征必须在下运动神经元缺损的上部可能（possible）仅1个部位上&下运动神经元体征,或在2个或更多部位仅有上运动神经元体征,或下运动神经元体征在上运动神经元体征的上部疑诊（suspected）至少2个部位下运动神经元体征表12-1世界神经病学联盟ALS临床诊断（E1Escorial,1994）标准1.诊断诊断&鉴别诊断2.鉴别诊断

（1）脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophy,SMA）常染色体隐性遗传,选择性累及下运动神经元定位于5号染色体长臂近端运动神经元维存（SMN）基因病变以脊髓前角细胞为主,易误诊PSMA诊断&鉴别诊断r婴儿型（Werdnig-Hoffmann病,SMA-型）,进展较快r慢性儿童型（SMA-型）r青少年型（Kugelberg-Welander病,SMA-型）r成年型（SMA-型）,型进展缓慢,可存活20年以上

（1）脊肌萎缩症（spinalmuscularatrophy,SMA）n肌无力&肌萎缩多从四肢近端开始,分为:

2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断W肌萎缩局限于上肢W常伴感觉减退W可有括约肌功能障碍W肌束震颤少见W无球麻痹W胸锁乳突肌EMG无异常

（2）脊髓型颈椎病W颈椎骨质增生&椎间盘退行性病变脊髓压迫性损伤n颈椎病的鉴别点ALS的EMG异常率94%发病年龄&临床表现可与MND相似慢性进行性病程2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断伴多灶性运动传导阻滞（MCBs）&纤颤波血清单克隆&多克隆神经节苷酯GM1-Ab滴度节段运动神经传导测定（inching技术）可鉴别（3）多灶性运动神经病（MMN）慢性进展的区域性下运动神经元损害肌无力分布不对称,上肢为主无锥体束征感觉障碍IVIg治疗可有戏剧性疗效2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断E下运动神经元病,男性中年起病E进行性肢体球部肌无力&肌萎缩E可伴男子女性型乳房&生育力下降E外周血DNA检测X染色体,雄性激素受体基因外显子三核苷酸（CAG）重复序列扩增（4）X-连锁脊髓球部肌萎缩（Kenney病）2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断双手小肌肉萎缩&束颤锥体束征&延髓麻痹常见节段性分离性痛温觉缺失进展缓慢MRI显示空洞,多合并Arnold-Chiari畸形（5）脊髓空洞症（syringomyelia）2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断某些正常人可见广泛粗大的肌束震颤无肌无力&肌萎缩EMG正常（6）良性肌束震颤2.鉴别诊断诊断&鉴别诊断目前本病尚无有效疗法副作用乏力恶心体重减轻转氨酶1.力鲁唑（riluzole）减少CNS内谷氨酸释放,减低兴奋毒性作用推迟ALS患者发生呼吸功能障碍&延长存活期不能改善运动功能&肌力适用于轻中症,价格昂贵成人剂量50mg,p.o,2次/d治疗各种神经生长因子&干细胞研究正处于试验中2.维生素E经验性使用抗自由基可能对ALS患者有益治疗+流涎-抗胆碱能药（东莨菪碱阿托品安坦）+肌痉挛-安定氯苯氨丁酸氯唑沙宗等+积极预防肺感染+提高运动能力-支架&扶车+防肢体挛缩-被动运动&物理疗法3.对症治疗治疗保证足够营养&改善全身状况严重吞咽困难-半流食鼻饲&经皮胃造瘘术呼吸困难-家庭可用经口或鼻正压通气严重时-气管切开维持通气4.支持治疗治疗n患者最终多死于呼吸肌麻痹&并发呼吸道感染n生存期数月10余年,一般25年n约20%的病人生存5年n英国剑桥大学教授斯蒂芬.霍金（1942-）n当代著名理论物理学家,时间简史作者n曾提出著名的宇宙“黑洞”理论n21岁罹患ALSn迄今已奇迹般地生活了44个春秋预后第二节多系统萎缩MultipleSystemAtrophy纹状体黑质系统（纹状体黑质变性）橄榄脑桥小脑系统（橄榄脑桥小脑萎缩）自主神经系统（Shy-Drager综合征）多系统萎缩（MSA）是一组原因不明的神经系统多部位进行性萎缩的变性病&综合征病变主要累及概念每种MSA综合征都有特征性临床症状随病情发展,临床症状可有交替重叠最终发展为三个系统全部受损.MSA人群患病率约20/10万,男女为