王广基-中药药代动力学研究-哈尔滨.ppt

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中药复方药代动力学研究探讨中药复方药代动力学研究探讨中药复方药代动力学研究探讨中药复方药代动力学研究探讨从从PKPK标记物群到临床合理用药设计标记物群到临床合理用药设计v王广基王广基王广基王广基v中国药科大学中国药科大学中国药科大学中国药科大学报告内容报告内容报告内容报告内容v中药药代动力学研究意义中药药代动力学研究意义v研究思路研究思路v关键技术的研究关键技术的研究v确有疗效中药制剂药代动力学研究确有疗效中药制剂药代动力学研究体体内内处处置置阐明中药在生物体内的物质组处置过程、沟通体内外物质组关系，揭示中药在生物阐明中药在生物体内的物质组处置过程、沟通体内外物质组关系，揭示中药在生物阐明中药在生物体内的物质组处置过程、沟通体内外物质组关系，揭示中药在生物阐明中药在生物体内的物质组处置过程、沟通体内外物质组关系，揭示中药在生物体内的药效物质组，在创新中药、组分中药及现代复方中药研究中具有重要意义体内的药效物质组，在创新中药、组分中药及现代复方中药研究中具有重要意义体内的药效物质组，在创新中药、组分中药及现代复方中药研究中具有重要意义体内的药效物质组，在创新中药、组分中药及现代复方中药研究中具有重要意义药效学药效学药效指标药效指标起起效效植物植物化学化学中药效应中药效应组分组分中药复方中药复方中药药代动力学中药药代动力学中药药代动力学中药药代动力学一、中药药代动力学研究意义一、中药药代动力学研究意义一、中药药代动力学研究意义一、中药药代动力学研究意义二、研究思路二、研究思路二、研究思路二、研究思路体体外外物物质质组组体体内内物物质质组组有有效效物物质质组组PK/PD标标记记物物多多成成分分整整合合PK临临床床PPK/PPD临临床床合合理理用用药药中药药代动力学的纵贯式研究中药药代动力学的纵贯式研究三、关键技术的研究三、关键技术的研究三、关键技术的研究三、关键技术的研究体体外外物物质质组组体体内内物物质质组组有有效效物物质质组组PK/PD标标记记物物多多成成分分整整合合PK临临床床PPK/PPD临临床床合合理理用用药药定性定量分析定性定量分析定性定量分析定性定量分析及体内外物质及体内外物质及体内外物质及体内外物质组关联技术组关联技术组关联技术组关联技术PK/PDPK/PD筛选筛选筛选筛选整体药效评价整体药效评价整体药效评价整体药效评价化学化学化学化学/生物信息生物信息生物信息生物信息多成分整合多成分整合多成分整合多成分整合PK/PDPK/PD模型模型模型模型系列成分构动关系系列成分构动关系系列成分构动关系系列成分构动关系中西药相互作用中西药相互作用中西药相互作用中西药相互作用2008年获批筹建年获批筹建国家中医药管理局中药复方药代动力学方法学重点研国家中医药管理局中药复方药代动力学方法学重点研究室究室，获国家重大专项课题，获国家重大专项课题“中药复方药代动力学关键技术中药复方药代动力学关键技术”资助。

资助。

核心分析思想核心分析思想：

中药成分通常以类群存在，具有相同母核结构或共有结构单元，形成相同碎片离子，根据共有离子进行成分分类。

u利用利用LC-MS/IT-TOFLC-MS/IT-TOF的精确分子量功能的精确分子量功能，预测成分的化学式，在网络，预测成分的化学式，在网络/光盘成分库中进行查寻符合的结构式（几十个光盘成分库中进行查寻符合的结构式（几十个-几百个不等）；几百个不等）；u基于所有碎片离子，应用自编的（基于基于所有碎片离子，应用自编的（基于MatlabMatlab平台）的共有离子搜平台）的共有离子搜寻软件，根据共有离子信息对化合物进行分类与桥接寻软件，根据共有离子信息对化合物进行分类与桥接；u确定共有离子化学结构，确定共有离子化学结构，根据亚结构信息，对数据库中所获得的候根据亚结构信息，对数据库中所获得的候选结构进行再筛选选结构进行再筛选，进而进而根据碎裂规律根据碎裂规律推测化合物结构推测化合物结构。

1.1.1.1.中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术1.1.1.1.中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术人人参参皂皂苷苷五五味味子子木木脂脂素素基于基于部分对照品部分对照品确定各类成分诊断离子确定各类成分诊断离子JMassJMassSpectromSpectrom,2009,44:

230-44,2009,44:

230-44AnalAnalChemChem,2008,2008;80:

8187-94;80:

8187-941.1.1.1.中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术中药复杂未知成分快速鉴定技术脉络宁注射液成分分类脉络宁注射液成分分类脉络宁注射液的制剂成分分析脉络宁注射液的制剂成分分析成分类别成分类别个数个数有机酸类有机酸类30糖苷类糖苷类17环烯醚萜类环烯醚萜类10黄酮类黄酮类10苯乙醇苷类苯乙醇苷类7醌类醌类4生物碱类生物碱类3甾酮类甾酮类3Peerreviewers:

Theworkisimportant,originalandinteresting.Inmyopiniontheapproachisverycleverandoriginal.DrugWeek以以“StudyfromChinaPharmaceuticalUniversityprovidenovelinsightintoliquidchromatography”为题专文评价了为题专文评价了该项策略该项策略2.2.2.2.中药多成分同步定量分析技术中药多成分同步定量分析技术中药多成分同步定量分析技术中药多成分同步定量分析技术化合物名称化合物名称方方法法最低定量限最低定量限发表论文发表论文人参皂苷Rg1、Rh1、PPTLC-MS1.0ng/mlJPharmBiomedAnalRg1,Re,Rd,Rb1,麦冬皂苷DLC-MS6.0ng/mlJChromatogrB丹参酮IIA，IIB,羟基IIA,紫丹参甲素LC-MS/MS1.0ng/mlRapidCommunMassSpectrom隐丹参酮、丹参酮ALC-MS/MS1.0ng/mlJPharmBiomedAnal氧化苦参碱、苦参碱LC-MS2.0ng/mlJChromatogrB人参皂苷Rg3、Rh2、ppdLC-MS10ng/mLJChromatogrB绿原酸，咖啡酸,二咖啡酰奎宁酸（3种异构体）LC-MS50ng/mlBiomedChromatogrLC-MS-IT-TOF法同时测定法同时测定28种木脂素种木脂素，对其中有标准品的，对其中有标准品的7种成分进行了精种成分进行了精确定量分析确定量分析,另另21种没有标准品的成分进行相对定量分析种没有标准品的成分进行相对定量分析,LLOQ200200200200200原儿茶醛200200200130160丹参素11050200200200丹酚酸B105200200200200亲脂成分亲脂成分丹参酮0.75200120200200丹参酮A1.3200200200200隐丹参酮0.753375200200阳性对照0.630.30.120.050.045IC50valuesoninhibitingCYPsDrugMetabDispos,2008,36:

1308-14丹参素对丹参素对CYP2C9有一定的抑制作用有一定的抑制作用,丹参丹参酮类成分对酮类成分对CYP1A2有很强的抑制作用有很强的抑制作用氨茶碱片氨茶碱片氨茶碱片氨茶碱片0.1g0.1g氨茶碱片氨茶碱片氨茶碱片氨茶碱片0.1g0.1g丹参片片丹参片片丹参片片丹参片片00、0.50.5、11、1.51.5、22、33、44、66、88、1010、1212、24h24h00、0.50.5、11、1.51.5、22、33、44、66、88、1010、1212、24h24h1414天天天天丹参片，片次，次天丹参片，片次，次天丹参片，片次，次天丹参片，片次，次天6.6.6.6.中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用PkparamaterBaselineDanshenT1/2（h）6.660.816.691.02Tmax（h）1.600.221.300.45Cmax（ng/ml）18821542134405CL/F（ng/ml）4.370.284.470.85AUC（ng/ml）229701470230314457口服丹参片对人口服丹参片对人口服丹参片对人口服丹参片对人CYP1A2CYP1A2无显著影响无显著影响无显著影响无显著影响BrJBrJClinClinPharmacolPharmacol2007,652:

270-42007,652:

270-46.6.6.6.中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用中药对药物代谢酶的调控作用DrugMetabDispos,2009Sep9,publishedonline五味子木脂素提取物对肠五味子木脂素提取物对肠CYP3A的调节作的调节作用大于肝（口服用大于肝（口服注射）；短期给药抑制作注射）；短期给药抑制作用，长期给药诱导作用大于抑制作用。

用，长期给药诱导作用大于抑制作用。

7.7.7.7.中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用23-HBA23-HBA可可增增加加可可增增加加阿阿霉霉素素在在肿肿瘤瘤阿阿霉霉素素在在肿肿瘤瘤耐耐药药细细胞胞核核内内的的耐耐药药细细胞胞核核内内的的蓄蓄积积蓄蓄积积红色红色-阿霉素蓝色蓝色-细胞核紫色紫色-阿霉素入核颜色重合Nuc/CytoNuc/CytoDOXDOX（5M5M）DOXDOX（5M5M）+VerVer（20M20M）DOXDOX（5M5M）+23-+23-HBAHBA（0.2M0.2M）DOXDOX（5M5M）+23-+23-HBAHBA（2M2M）DOXDOX（5M5M）+23-+23-HBAHBA（20M20M）MCF-7/ADRMCF-7/ADR（耐药株）（耐药株）（耐药株）（耐药株）2.010.095.700.26*2.460.10*2.730.10*6.030.28*MCF-7MCF-7（敏感株）（敏感株）（敏感株）（敏感株）16.30.916.40.913.20.417.62.416.61.123-HBA23-HBA增加阿霉素在耐药细胞中核与胞浆中的分布比例增加阿霉素在耐药细胞中核与胞浆中的分布比例增加阿霉素在耐药细胞中核与胞浆中的分布比例增加阿霉素在耐药细胞中核与胞浆中的分布比例JJEthnopharmacolEthnopharmacol,2009,accepted,2009,accepted耐药株耐药株敏感株敏感株上图为高内涵活细胞工作站分析结果ATPADPPiP-glycoprotein23-HBA7.7.7.7.中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用中药对转运体的调节作用23-HBA23-HBA可可可可抑制细胞膜和细胞核膜上抑制细胞膜和细胞核膜上抑制细胞膜和细胞核膜上抑制细胞膜和细胞核膜上P-P-gpgp的功能和表达，逆转肿瘤多药耐药。

的功能和表达，逆转肿瘤多药耐药。

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20092009年国家自然科学基金年国家自然科学基金年国家自然科学基金年国家自然科学基金（No.30801411）（No.30801411），“十一五十一五十一五十一五”重大专项候选药物重大专项候选药物重大专项候选药物重大专项候选药物（