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⏹产业体系基本形成
✓整体水平处于临床前试验阶段
✓多种产品（软骨、骨、角膜、皮肤、神经等）研发处于国际前列
✓部分产品实现产业化及临床应用
首个SFDA批准的含细胞组织工程产品
若干SFDA批准的纯材料产品
组织工程皮肤第四军医大学，2007年商品名：
安体肤西安艾尔肤公司
脱细胞神经中山大学，201商品名：
神桥广州中大医疗器械有限公司
其他正在开展临床试验或准备中的技术产品
✓组织工程角膜（北京科宇联合干细胞生物技术有限公司、中山大学中山眼科中心）
✓神经修复材料（首都医科大学、南通大学、中山大学）
✓组织工程皮肤（第三军医大学、上海组织工程国家工程研究中心、华北制药集团有限责任公司）
✓组织工程骨（四川大学、上海组织工程国家工程研究中心、第三军医大学）
✓组织工程软骨（关节动力安达生物科技有限公司、杭州龙禧生物医药科技有限公司、上海组织工程国家工程研究中心）
✓组织工程肌腱（四川大学、上海组织工程国家工程研究中心）
✓组织工程神经（南通大学、中山大学）
✓组织工程血管（首都医科大学）
✓组织工程细胞和组织冻存保护液（山东威高集团医用高分子制品股份有限公司）等
组织工程的机遇
⏹学术研究：
活跃的研究领域
⏹产业发展：
市场需求巨大，回归理性
⏹我国的情况：
起点高，占据国际一席之地，SCI论文发表量仅次于美国，产业发展已初步形成规模
取得的进展
⏹证实应用组织工程原理可以构建组织并修复缺损
⏹组织工程骨、皮肤、神经及角膜等组织的临床试验结果有效
⏹建立了具有我国特色的以组织构建为核心的研究体系
存在的问题
⏹组织工程骨修复效果不稳定，与生理结构有差异
⏹工程化骨修复成功率在70%-80%之间
问题与挑战
⏹组织构建技术不稳定，成功率有待提高
⏹工程化组织在精细结构和功能上仍与正常
⏹组织存在一定差距
⏹大动物体内长期稳定性不足
直接影响规模化临床应用的转化
组织工程的挑战
⏹科学研究
⏹产业化布局
⏹临床应用转化
科学研究挑战一种子细胞
⏹全能干细胞（如胚胎干细胞，诱导多能干细胞）
特异性诱导分化率较低，伦理性、安全性和致瘤性
⏹建立通用型干细胞库——免疫豁免型
（如BMSC，ADSC，脐带或胎盘来源干细胞，同源双倍体胚胎干细胞）
自体细胞——临床推广的瓶颈
漫长等待、费用昂贵、疗效差异大
异体细胞——临床推广的优势
即时应用、费用低廉、高效稳定
建立适应组织工程产业化发展和规模化治疗的通用型种子细胞库
⏹种子细胞应用方案的选择
——成熟组织细胞？
干细胞？
多种细胞联合应用？
干细胞与软骨细胞共培养构建的软骨分泌更多弹性纤维且弹性模量最高
探索适合特定组织构建的最佳种子细胞应用方案
⏹种子细胞与组织形成的量效关系研究
BMSC接种数量与组织工程骨的形成
明确种子细胞数量与工程化组织构建的量效关系
种子细胞研究的挑战
⏹建立适宜成熟组织细胞的体外培养技术
⏹建立干细胞纯化、扩增及定向诱导分化关键技术
⏹建立利于产业发展和规模化治疗的通用型种子细胞库
⏹探索适合特定组织构建的最佳种子细胞应用方案
⏹探索种子细胞与组织形成的量效关系
材料降解产物与机体的组织相容性
PGA降解激活补体引发炎症
科学研究挑战二支架材料
组织工程材料的仿生设计与改性
支架材料研究的挑战
⏹深入研究支架材料与细胞的相互作用机制
⏹研制具有与组织结构相匹配的不同三维空间构象的材料
⏹研制具有组织特异性仿生结构的诱导材料及智能材料
⏹关注材料及其降解产物与机体的组织相容性
科学研究挑战三组织构建
组织构建的科学认识：
发育生物学、力学刺激、生物反应器、血管化、组织微环境
建立工程化组织构建的理论体系
组织构建研究的挑战
⏹阐明影响组织发育的相关机制，模拟发育生物学调控信号，实现组织构建
⏹阐明组织微环境对干细胞定向分化的调控机制，精确模拟组织微环境，优化构建技术、提高构建效果
⏹阐明力学刺激介导的生物学效应机制，模拟力学刺激条件，促进组织成熟、重塑和功能重建
⏹建立针对不同类型组织构建的血管化策略
⏹研制针对不同类型组织构建的生物反应器
工程化组织评价体系的挑战
⏹工程化组织的体内形成机制？
⏹—组织发育？
修复重建？
…
⏹工程化组织与生理组织的差距？
⏹—组成？
结构？
代谢？
功能？
亚细胞结构？
信号转导？
⏹工程化组织的体内长期转归？
⏹—稳态形成？
一过性占位？
建立系统化评价体系
⏹明确工程化组织的动态形成过程
⏹建立针对构建特定类型组织的系统化评价体系
形态、功能、基础代谢
组成、结构（细胞、细胞基质）
亚细胞结构、基因表达、信号通路
⏹发展成像技术追踪移植物生存状态，进行长期稳定性的监控
产业化布局的挑战
⏹组织工程产业仍处于初步阶段
⏹上下游产业链未形成
⏹有效的商业模式未建立
尚无法规模化、自动化生产
⏹缺乏产业化人才队伍
以科学家为主，缺乏综合型人才和产业化团队（科研、管理、法规、财务、资本运作等等）
⏹资本市场对新兴产业的培育不足
资金需求量大，收益周期长
临床应用转化的挑战
组织工程产品临床应用标准的制定
⏹组织工程产品临床应用技术整体方案及流程
⏹治疗前期准备规范
⏹种子细胞、支架材料的制备及运输标准
⏹组织工程产品的体外制备及发放、运输标准
⏹手术及术后随访规范
技术标准化和质量控制，保证规范、稳定、安全
组织工程产品临床应用法规政策的出台
⏹国外已初步建立有相关法规（特别是含细胞的产品）
✓美国——主管部门：
药监局（FDA）
含细胞、生长因子的组织工程产品：
药品与生物制品中心（CBER）
纯材料产品：
医疗器械和放射健康中心（CDRH）
✓欧洲——主管部门：
药监局（EMA）
含细胞的组织工程产品：
AdvancedTherapyMedicinalProducts（ATMPs）
医疗器械
中国法规现状及解决策略
⏹法规现状
•不含细胞的纯材料：
SFDA，医疗器械（通常是三类）
•含细胞技术或产品
•自体细胞：
省卫生厅，医疗新技术，自体化应用
•异体细胞：
尚“无法可依”
⏹解决策略
•参考国外情况，抓紧制定和出台组织工程产品相关
法规政策
卫生部第三类医疗技术临床应用
能力技术审核
卫生部第三类医疗技术审核机构
中国医师协会
王振华
第一部分:
背景介绍
•第三类医疗技术
•技术审核机构
•首批允许临床应用的第三类医疗技术目录
•技术管理规范
第二部分：
技术审核流程
第三部分：
申报要点
第四部分：
注意事项
第五部分:
已经开展的工作
第六部分：
存在问题
第一部分
•技术管理规范（略）
医疗技术分类、分级管理
•第五条国家建立医疗技术临床应用准入和管理制度，对医疗技术实行分类、分级管理。
•第七条
医疗技术分为三类：
第一类医疗技术是指安全性、有效性确切，医疗机构通过常规管理在临床应用中能确保其安全性、有效性的技术。
第二类医疗技术是指安全性、有效性确切，涉及一定伦理问题或者风险较高，卫生行政部门应当加以控制管理的医疗技术。
第三类医疗技术
第三类医疗技术是指具有下列情形之一，需要卫生行政部门加以严格控制管理的医疗技术：
（一）涉及重大伦理问题；
（二）高风险；
（三）安全性、有效性尚需经规范的临床试验研究进一步验证；
（四）需要使用稀缺资源；
（五）卫生部规定的其他需要特殊管理的医疗技术。
技术审核机构
•第十六条卫生部指定或者组建的机构、组织（以下简称技术审核机构）负责第三类医疗技术临床应用能力技术审核工作。
省级卫生行政部门指定或者组建的技术审核机构负责第二类医疗技术临床应用能力技术审核工作。
•中国医师协会（CMDA）
作为卫生部第三类医疗技术审核机构之一，根据《医疗技术临床应用管理办法》（卫医政发〔2009〕18号）和《卫生部办公厅关于公布第三类医疗技术审核机构名单的通知》（卫办医政函〔2009〕349号）要求，开展卫生部第三类医疗技术审核工作
第三类医疗技术审核机构名单
•中国医学科学院
•中华医学会
•中国医院协会
•中国医师协会
•中华口腔医学会
卫生部办公厅关于公布第三类医疗技术审核机构名单的通知》
（卫办医政函〔2009〕349号）（卫办医政函〔2011〕541号）
中国医师协会的工作
•已完成工作
•配套文件
•资质：
•组建服务团队
•组建专家库
•完善审核流程
•目前工作
•周报制度
•走访调研
•相关培训
•全国范围审核
首批允许临床应用的第三类医疗技术目录
序号
第三类医疗技术名称
技术审核机构
1
同种器官移植技术
按已下发规定执行
2
变性手术
卫生部第三类医疗技术审核机构
3
心室辅助装置应用技术
4
自体免疫细胞（T细胞、NK细胞）治疗技术
5
质子和重离子加速器放射治疗技术
6
人工智能辅助诊断技术
7
人工智能辅助治疗技术
8
基因芯片诊断技术
9
颜面同种异体器官移植技术
10
口腔颌面部肿瘤颅颌联合根治术
11
颅颌面畸形颅面外科矫治术
12
口腔颌面部恶性肿瘤放射性粒子植入治疗技术
13
细胞移植治疗技术（干细胞除外）
14
脐带血造血干细胞治疗技术
省级卫生行政部门指定机构
15
肿瘤消融治疗技术
16
造血干细胞（脐带血干细胞除外）治疗技术
17
放射性粒子植入治疗技术（口腔颌面部恶性肿瘤放射性粒子植入治疗技术除外）
18
肿瘤深部热疗和全身热疗技术
19
组织工程化组织移植治疗技术
第二部分
•严格按照《医疗技术临床应用管理办法》的要求；
•参照国家认定认可委员会（CNAS）的标准；
•结合我国医疗技术临床应用的实际情况
•起草、制定了《第三类医疗技术临床应用能力技术审核申请及审核流程（试行）》
技术审核的几个阶段
•申报
•填报申请书
•准备相应资料
•资料审核
•现场审核
•发布审核结果
第三类医疗技术临床应用能力技术审核
工作流程图
下载申请资料并填写
提交全部资料，确认缴纳审核费
技术审核机构登记、编号
发出《审核申请受理情况通知书》
否
补充资料对申请资料进行规范性审查
是
确定审核专家组成员启动回避程序确认
与医疗机构沟通，下达《现场审核通知书》
现场审核书面审核
审核专家组提交审核意见
技术审核机构完成
《第三类医疗技术临床应用能力技术审核结论》
上报卫生部医政司
准备之学习
•学习两个文件和相关技术规范：
•一、卫医政发〔2009〕18号
•《医疗技术临床应用管理办法》
•二、卫办医政发〔2009〕84号
•《卫生部办公厅关于公布首批允许临床应用的第三类医疗技术目录》
•三、三类技术的技术管理规范
面向临床的组织工程研究从皮肤角膜到骨与软骨
金岩
第四军医大学组织工程研发中心
2014.03.22上海
第二期三类技术“组织工程化组织移植技术”规范化应用培训班
我国器官移植现状
患者
每年供体数
肾移植
约50万/年
5000个
角膜移植
约10万/年
3000个
骨髓移植
约400万
3万份
肝移植
约30万/年
4000个
心脏移植
约3万/年
300个
仅有不到1%的患者得到治疗
目前修复治疗方法不理想
·
自体组织移植：
来源不足，二次手术
异体组织移植：
来源受限，免疫排斥
合成材料修复：
相容性差，效果不佳
迫切需要研制多种组织器官的修复产品
组织工程与再生医学
组织工程与再生医学是研究如何使组织器官再生与功能重建的新兴学科，是人类长寿健康的新希望
再生医学（Regenerativemedicine）
是近十年来发展起来的一门新兴学科
概念：
研究机体各种组织器官的正常组织特征与功能、发育与疾病发生机制以及创伤修复与再生机制，以此促进机体自我修复与再生，或构建新的组织与器官，以改善或恢复病损组织和器官的结构与功能。
交叉学科：
随着发育生物学、细胞生物学、分子生物学、遗传学等学科的迅猛发展以及干细胞和组织工程技术在现在医学基础和临床的应用，再生医学已显示良好的发展前景。
再生医学治疗的主要方法
细胞疗法：
指将替换细胞植于伤处或患处
克隆技术：
用干细胞克隆技术再生或修复受损组织器官
药物/基因疗法：
指通过抑制因子的药物作用或能刺激再生的支持因子的作用诱导再生
组织工程技术：
指在天然或人工材料上种植细胞，从而在体外形成人造组织，然后将其植入体内
组织工程与再生医学
Tissueenegineering（TE）vsRegenerativeMedicine（RM）
TE=RM?
TE是RM的一部分，从研究内容上RM涵盖TE内容，而TE则是RM具体的实施方法之一。
TE是RM的外延，拓宽了RM的广度与深度。
TERMIS：
Internationalsocietyoftissueengineeringandregenerativemedicine
组织缺损修复领域产业化
到2015年，全球生物材料和组织工程产品市场价值将达7000亿美元以上。
组织工程三要素
种子细胞Respondingstemcells
诱导因子Inductivemorphogeneticsignals
支架/细胞外基质ExtracellularmatrixScaffolding
解决产业化关键技术
大规模细胞培养（微载体+生物反应器）
皮肤产品的保存、运输（专用保存液）
组织工程皮肤生产线设计
试制组织工程皮肤规模化生产工装设备
建立组织工程产品的质量监控体系
生物支架材料
高分子聚合物类：
PLA、PGA、PLGA、PHB…
生物陶瓷类：
磷羟基灰石、磷酸三钙、珊瑚、磷酸钾钠钙…
组织衍生物类：
ADM、ECM、脱细胞血管、角膜、神经…
复合类:
胶原磷灰石…
金属类
研制目标·
组分、·
形态、·
结构、·
功能=ECM（细胞外基质）
细胞外基质（ECM）是组织器官的主要构成（占10-90%）
一、结构蛋白：
胶原：
占90%，20种以上，以I型为主
二、粘连蛋白：
纤维粘连蛋白（FN）：
数量次于胶原，富含RGO;
层粘连蛋白（LN）：
基底膜最多
三、氨基多糖（GAGs）：
如：
chondroitinsulfatesAandB、hyaluronicacid、heparan、heparansulfate,蛋白多糖（PG），结合GHs、细胞因子，储留水
四、生长因子与酶类（GFs）
ECM的功能
1.保证组织的形态、结构、密度弹性、机械力
2.决定细胞的形态、分布、迁移
3.控制细胞的生长、分长
4.影响细胞的生存与死亡
5.促进组织的修复与再生
不同的组织ECM不同
角膜病
由于角膜捐献缺乏，中国有500万角膜盲患者
每年新增约10万，每年仅3000人能够接受角膜移植
组织特异性ECM促进组织再生
特定ECM的结构与功能处于一定动态平衡，有利于ECM与细胞以及细胞-细胞之间的交流
ECM所携带并整合特定组织细胞以及细胞外的环境信息，具有生物诱导作用并有利于植入后与宿区的整合
周围神经损伤是严重的致残性疾病
由于外伤（如骨折）、肿瘤、手术、交通事故等
原因导致每年新增病例约为200万例
长距离神经缺损需要神经移植，约占10-15%
无支架材料的自分泌ECM
细胞膜片工程Cell-sheetengineering
TeruoOkana，岗野光夫先进生物医学工程与科学研究所东京女子医科大学
使用温敏材料（聚N-异丙基烯酰胺（polyN-isopropylacrylamide,PIPAAM））技术构建细胞膜片
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