COPD肺部过度充气机制Word文档下载推荐.docx
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我们试图阐明肺过度充气的概念（静态的以及动态的），回顾其出现的机制，以及描述肺过度充气在整个病程中所引起的后果。
并将概述肺部过度充气导致的运动受限，讨论其对呼吸困难症状和运动耐量下降的影响。
最后，将根据呼吸生理学的基本法则，探讨药物和非药物所产生的肺舒张作用，能否改善患者呼吸困难的症状和提高其肺功能。
静态和动态肺过度充气：
定义以及决定因素
在本文中，我们将静态肺过度充气定义为通过体描法测定的呼气末肺容积（EELV）超过正常预计值的上限。
静息状态下的呼气末肺容积和功能残气量（FRC）在本文中是通用的。
静息状态下的肺过度充气既有静态肺过度充气也有动态肺过度充气。
静态肺过度充气的成分是由于肺气肿患者在安静时肺弹性回缩力下降所导致的，这同时使得胸廓外向的弹力在高于正常预计值的呼气末肺容积下与肺弹性回缩力取得平衡。
这种情况下，呼吸末的肺泡压力依然与大气压相当，肺总量（TLC）超过正常预计值，其水平取决于呼气末肺容积增加的严重程度以及胸廓的顺应性。
另外，存在呼气流量受限的患者在安静状态下呼吸时，呼气末肺容积的水平是动态变化的。
在这些患者中，肺排空的机械时间常数（由顺应性和阻力所产生）是延长的，但是在一个呼吸周期中依然没有足够的时间将呼气末肺容积下降到正常预计值的水平，肺过度充气就不可避免了。
这时，呼气末的肺泡压力高于大气压，我们将这定义为内源性呼气末正压（PEEPi）。
存在PEEPi时，每一次吸气，吸气肌肉都要克服升高了的阈值来触发呼吸。
在对COPD患者呼气末肺容积的影响方面，动态过度充气有时更加重要，尤其是在通气需求突然增高的情况下（比如体力活动、过度通气、焦虑或者恐惧时、一过性缺氧），或者呼气性气流受限突然恶化时（例如急性发作或者支气管痉挛）。
这些可逆的、暂时的呼气末肺容积增加主要是由于动态过度充气导致的。
通过测定最大吸气量（IC）来评估过度充气水平
最近，逐渐流行起来通过测量COPD患者在静息和运动状态下的最大吸气量（IC）来评估其过度充气水平。
测量安静状态下的最大吸气量可以帮助我们评估潮气量（Vt）与肺总量（TLC）的关系，以及呼吸系统相对应的压力容量关系的上限。
然而，必须注意通过体描法测到的最大吸气量下降究竟是限制性的（肺纤维化、胸廓限制或者呼吸肌肉无力）还是阻塞性的（肺过度充气）。
轻度到进展性的COPD患者肺过度充气的发展
COPD患者肺过度充气的自然病程目前还不清楚，应该是数十年来不断进展的结果，但在不同的患者肺部体积的变化也不相同。
这与患者的基因敏感性、烟草的负担以及疾病急性发作的频率和程度相关。
值得注意的是，无论患者气道阻塞的程度，较高的体重指数（BMI）总是与较低的静态过度充气（呼气残气量和EELV）和最大吸气量增加相关，然而在应用这一观点评价过度充气时其价值值得怀疑。
到目前为止，尚无大型的纵向研究来评价除FEV1外，COPD患者还有哪些生理指标出现异常。
最近完成的UPLIFT研究，通过4年对37个国家490个中心3569名患者的随访发现，患者在吸入支气管舒张剂之前的最大吸气量每年下降34-50ml。
最大吸气量基线水平最低的患者急性发作的频率和死亡率最高。
最近完成的一项对2265名患者的横断面研究发现，空气储留（RV增加）和静息状态的肺过度充气（EELV增加）与最大吸气量下降和气道阻塞的严重程度相关（图1）。
这些结果在最近的两个研究中也得到了证实。
尽管在不同严重程度的患者中，EELV和RV的水平不同，即使在一些非常轻微的患者中依然可以观察到其肺体积的变化，并且随着气流阻塞水平的增加其数值呈指数水平增加（图1）。
图1COPD患者肺总量，残气量，功能残气量和用力吸气量与FEV1之间的关系（所有的数值均在吸入支气管舒张剂之后测定，并且以预计值百分比的形式表达）图中可见FEV1下降时，TLC，RV，FRC呈指数增加，而IC的下降是线性的。
非常轻微的气流阻塞患者的过度充气
目前已经明确的一点是，即使患者在外周气道（直径<
2mm）,肺实质和肺血管存在广泛的炎症破坏的情况下，气流受限的表现仍然会很轻微。
在小叶中央型肺气肿形成以前，大量小气道的丢失就已经存在了。
肺泡的炎症和肺泡壁以及肺泡间隔的破坏被认为是肺过度充气的病因。
既往的研究发现轻度的COPD患者也有肺静态顺应性的增加，进行容量CT扫描时会出现肺气肿和空气储留征。
即使对没有结构性肺气肿的患者进行呼气相的CT扫描也会发现有空气储留征，这一般认为是轻度COPD患者小气道功能已经受损的表现。
Barbosa和同事们通过高分辨率CT和肺功能的结果展示了肺气肿的体积和小气道空气储留体积之间的关联。
作者一项纳入了17名从轻度到重度气流阻塞的患者的研究提示，RV和小气道空气储留之间的关联程度为r=0.72（P=0.003），RV和肺气肿之间的关联程度为r=0.579（P=0.030）。
Diaz等研究了GOLDⅠ度COPD患者，存在呼吸困难组（n=19）以及不存在呼吸困难组（n=22）与正常吸烟对照组（n=30）之间，CT图像特点与呼吸困难程度以及运动受限程度之间的关联。
肺气肿（定义为CT扫描图像密度小于960Housefield单位）在呼吸困难组比没有呼吸困难组和对照出现的更多，且与呼气流量受限的程度相关（r=0.43，p<
0.001），与最大吸气量的预计值相关（r=0.39，p<
0.001）。
Corbin及其团队通过4年的纵向研究发现，在有慢性支气管炎症状的吸烟者中，即使FEV1没有明显变化，其肺部顺应性会逐渐增加直至出现空气储留，残气量升高。
在这项研究中作者发现，患者肺总量的增加导致残气量和功能残气量相应增加，可以起到保护用力肺活量和最大通气量的作用。
这提示我们经典的观点，即COPD的自然过程就表现为FEV1逐渐下降，也许太过简单了，因为它忽略了小气道在肺部损伤中的作用以及导致相应的空气储留。
关于进展型COPD患者出现肺部过度充气的病因机制尚缺乏纵向研究来明确，也许这反应了肺部弹性回缩性能的下降和呼气流量受限双重作用的结果。
静态肺过度充气的病理生理学特征
对呼吸肌肉功能的影响
静态肺过度充气对呼吸力学以及呼吸肌肉功能的影响在每一个患者都是不同的，其表现从轻微的膈肌功能不全到严重的高碳酸血症型呼吸衰竭。
静态肺过度充气会消耗患者的通气储备，这一点在急性发作和运动应激时尤其明显。
在轻到重度的COPD患者中，静态肺过度充气使得呼吸肌处于长度-张力曲线不理想的位置上，影响其收缩功能。
肋间外肌和辅助呼吸肌比起膈肌所受到的影响要小，然而关于这一点目前缺乏更详细的研究。
当呼气末肺容积达到大约55%肺总量的时候，吸气肌必须做功，不仅是为了克服肺的弹性回缩力，同时也要克服胸廓的内向回缩力（见图2）。
静态肺过度充气可增加呼吸肌肉的弹性负荷（在严重的患者主要是由于PEEPi产生，安静时主要因为EFL），同时也损伤了呼吸肌的收缩力。
图2正常人和COPD患者静态肺容量和压力-容量（PV）曲线的比较
膈肌对静态肺过度充气的生理适应
在存在慢性肺部过度充气的情况下，会产生功能性的肌肉萎缩（见前文），膈肌对此的代偿为长度变短，这是通过肌节数量的减少和缩短实现的。
这一变化的结果是使得膈肌的长度-张力曲线左移，能够在肺容积增大的情况下提高收缩力。
与健康人相比，在绝对肺容量下（严重过度充气患者的与FRC对应）其膈肌的收缩力是增强的。
然而，这一肺容积在健康人身上需要膈肌收缩到最短才能够达到（相当于TLC）。
在安静状态下自主呼吸时（相当于FRC），两组比较，健康人组的膈肌收缩力要大于COPD组。
然而，膈肌对于慢性过度充气的适应性要超过人们的预想。
COPD的一个常见特征是患者的耐力相对增强以及利用氧的能力增加。
膈肌肌肉成分的改变（抵抗疲劳的Ⅰ型慢收缩纤维增加），线粒体浓度和电子传递链效率的增加，共同作用下帮助膈肌最大限度的保留收缩力，对抗过度增加的负荷。
尽管这些适应性改变令人印象深刻，严重静态肺过度充气意味着COPD患者通气储备大为减少，在需要增加通气的情况下其能够增加的幅度极为有限。
虽然以上的适应性改变可以尽可能的部分保留膈肌的收缩力和耐力，然而，在患者运动时，由于通气需要量突然增加，必然会出现伴随的动态过度充气，患者的呼吸肌肉收缩模式表现为“慢性基础上的急性加重”，下面还要详尽讨论这一问题。
对心脏功能的影响
动态过度充气对心血管系统的影响是复杂的，尤其是在增加了额外负担的情况下，比如运动时，关于这一点下文还要详细讨论。
最近的横断面和观察性研究均发现动态过度充气和心脏功能之间呈负性相关。
一项以人口为基础的研究，取样的对象是吸烟和非吸烟者，通过MRI检查发现CT扫描时的肺气肿体积越大，相应的左心室舒张末容积、每搏输出量和心输出量就下降的越多。
亚组分析发现，肺气肿患者的肺静脉容积变小，这提示可能是因为肺静脉的原因导致左心室充盈减少。
我们把IC/TLC<
25%定义为严重的动态过度充气，发现这与患者的全因死亡率（包括心脏原因的死亡）和心脏超声探及的左心室充盈受损相关。
使用MRI评估发现，严重的动态过度充气可影响胸腔内的血液回流，导致左心室舒张末容积下降。
运动时动态过度充气的病理生理学特征
监测运动时的肺动态过度充气
动态过度充气（DH）可定义为呼气末肺容量（EELV）较静息状态下暂时性和可逆性的增加。
在假定肺总量不变的情况下，EELV的变化可以通过反复测定最大通气量（IC）来评估。
Guenette等最近综述了测定EELV的方法学。
尽管测定IC只能间接的反应绝对肺容量，但在不考虑绝对TLC微小变动的情况下，仍然可以得到一些重要的物理参数。
运动时一些通气的极限物理参数可以通过连续测定IC和动态储备呼气量（IRV,=IC-Vt）以及监测呼吸模式来获得。
无论通气需求如何，在运动状态下比较IC和IRV的标准值，可以得到Vt扩张的物理上限。
在中至重度COPD患者中，连续测定IC的可靠性和可重复性不但被小型的单中心研究所证实，并且详细测定了生理参数，在大型多中心临床研究中同样也得到了证实。
绝大多数中至重度COPD患者运动时的典型改变是EELV增加0.3-0.5l（对应的IC相应减少）。
在轻症COPD患者增加运动负荷时，同样可以观察到EELV类似的改变。
IC可以反映Vt能够达到的上限，并且可以影响呼吸模式和运动时的通气峰流量。
在本文中，我们需要注意到放松时呼吸系统的静态PV曲线是呈S型的。
（图2）。
健康人中，Vt是处于PV曲线的平直上升段，此时呼吸肌肉处于最佳收缩状态，呼吸系统的神经肌肉协调性最好。
换句话说，在呼吸神经驱动下，肺胸壁之间处于最理想的位置（跨肺压梯度也是如此）。
此时呼吸功最小，肺对通气需求增加的敏感性最佳。
健康人运动时，Vt的增加主要在PV曲线的平直上升段，避免了S型曲线接近TLC位的上拐点处，不需要呼吸肌肉增加额外的做功。
在阻塞性肺病患者中，IC由于过度充气变得很低。
IC减少意味着Vt在快接近TLC的情况下可变化的余量很小，在通气需求增加的情况下（比如运动）以及Vt不得不提高的情况下，呼吸肌肉的负担就会大大增高。
节奏性呼吸气促（MPT）是一种在安静状态下诱发出DH的方法。
这种方法简单而且所需时间很短，就是在20秒以内让测试者用比安静状态下快一倍的速率呼吸，在操作之前和之后都进行IC的测量。
最近的研究显示出这一技术具有很好的准确性，可以检测出在运动时容易发生DH的患者。
然而，这一技术和DH之间没有充分的对应关系，因此不推荐将两者互换替代。
MPT的一个不利方面就是在测试时无法评估患者的呼吸困难症状。
还是推荐在安静和运动状态下反复监测IC作为测定患者DH的方法，以及评估运动对患者呼吸症状的影响。
运动时动态过度充气的潜在好处
DH既可以看成是对EFL的一种代偿，也是对正常吸气肌肉功能的阻碍。
在低强度运动时增加EELV可以减轻EFL，也许可以改善通气血流分布，减少气道阻力以利于气体交换，提高通气的分布。
运动早期出现DH，应该可以通过减少气道阻力来达到中枢呼吸驱动和呼吸系统机械/肌肉反应之间的平衡（神经肌肉偶联），以此来减轻呼吸困难的症状。
然而，当呼气末肺容积接近最大值时（>
90%TLC），由于弹性阻力增加和呼吸肌肉阈值的提高，这一益处很快会消失。
运动时动态过度充气的害处
运动时动态过度充气重要的不利之处在于限制Vt增加，从而产生早期通气不足；
增加弹性阻力和提高吸气肌的阈值和负荷，导致呼吸功增加和氧耗升高（效率下降）；
导致吸气肌功能性萎缩，长度变短收缩速率提高；
增加呼吸功可影响腿部血流，产生肌肉疲劳。
肺部动态过度充气和Vt的限制
随着气道阻塞程度的增加，静息时IC逐渐下降，运动时的分钟通气量（VE）持续减少使得呼吸系统逐渐到达其生理上限。
存在EFL的患者运动时，静息IC的减少限制了Vt水平的增加（图3）。
图3正常人和COPD患者安静时以及运动时肺活量的变化
静息时肺过度充气使得患者的IC越小，运动时所能够达到的Vt和VE峰值就越小（图4）。
当运动时患者Vt达到一般情况下IC的75%时（或者IRV接近TLC的5%~10%），在Vt/VE曲线上就会出现拐点或者到达平台期（图4）。
运动时Vt到达平台期后，VE就和安静状态下IC变化的幅度密切相关。
在IC很小的患者，运动时Vt越早到达平台期，VE的值就相应的越低。
呼吸急促会导致呼吸肌出现功能性萎缩，因为这要求呼吸肌不得不增加收缩的速率，而且降低了肺的动态顺应性。
浅快的呼吸模式，以及生理死腔的增加使得CO2的清除率下降。
限制Vt进一步增加的拐点出现时，意味着患者呼吸中枢驱动和呼吸系统物理/肌肉开始出现不协调。
随着疾病的进展，Vt的这一平台效应（神经肌肉分离的结果）导致呼吸肌工作频率和VE进一步减少。
图4正常人和不同程度的COPD患者以恒定功率做症状限制性循环运动时，用力吸气量，储备吸气量，潮气量和呼吸频率与分钟通气量之间的关系
动态过度充气对呼吸肌肉的力学影响
对于中至重度的COPD患者，运动时由于EELV的动态增加，呼吸系统的力学特性和呼吸肌肉的功能会在静态过度充气的基础上进一步恶化。
存在（静态加上动态）慢性过度充气基础上的急性发作时，患者的呼吸肌肉在更短的距离上以更快的频率收缩。
这导致其需求增加，而应对需求增加的能力却下降了，于是患者安静状态下的机能紊乱便进一步恶化。
这些在患者安静状态下能够适应的呼吸负荷，运动时很快就无法应对了。
这种负荷/能力比值增加的复杂情况使得VE无法进一步提高。
尤其是严重COPD患者，其氧耗增加而携氧能力却下降了，于是在运动前其呼吸肌肉已经出现了疲劳。
然而，这些患者出现系统性的膈肌疲劳是否与此有关目前尚缺乏准确的证据。
无论如何，剧烈运动氧需求的增加会令呼吸系统和四肢争夺身体里有限的氧气，进而使得这些患者运动能力下降。
动态过度充气和四肢肌肉功能
许多COPD患者都会出现肢体肌肉无力，活动时需要额外用力的感觉限制了其运动能力。
最近的研究发现DH会导致外周氧输送减少和肌肉功能下降。
对年轻运动员的研究发现，做高强度耐力运动时，呼吸肌肉做功明显增高，肢体的血管出现症状性的收缩，导致肢体的血流和氧气输送减少。
对于参与运动的肌肉来说，输送的氧气和血液减少会加速肢体出现疲劳的症状。
增加运动肌肉做功和氧气消耗会加剧这些与DH相关的矛盾。
研究发现在动脉氧分压没有明显改变的情况下，过度充气的COPD患者进行恒定功率的运动时（外周氧需求不变），只要减轻其呼吸负荷，就可以降低肢体肌肉的氧摄取。
根据Fick定理（O2摄取=O2吸收/血流），出现这一结果最可能的解释就是肢体肌肉的血流增加了。
Louvaris等发现利用氦氧混合气减少过度充气COPD患者参与气体交换的肺容积，就可以增加其运动时股四头肌的氧输送。
测定心脏输出量得到的结果与之类似（氦氧混合气vs室内空气），说明运动时肌肉血流的增加也许是血液重新分布的结果。
Chiappa等发现以恒定功率运动时，吸入氦氧混合气可以增加肌肉的氧输送，同时可以降低患者运动时需要额外努力的程度，肌电的证据也显示Ⅱ型易疲劳型纤维的聚集也减少了。
以上这些数据表明只要减轻COPD患者的呼吸负荷，就可以减少其运动后的肌肉疲劳感。
动态过度充气和运动时的心脏功能
慢性基础上的急性加重的肺过度充气和PEEPi对患者运动时心脏功能的动态影响，目前大多是来自于对危重症患者的研究推测。
需要注意的是肺过度充气（除外PEEPi）对于COPD患者的心肺功能是有害的。
比如，肺过度充气增加了肺血管的阻力，使得膈肌位置下降导致腹内压增高。
另外，膨胀的肺会给心脏的腔室增加直接的压力，使得心室和肺血管之间的僵硬度增加。
图5从原理上简要的展示了肺过度充气和PEEPi对患者运动时潜在的不利影响。
COPD患者尽管存在潜在的功能异常，仍有学术研究显示做亚极量运动时，每搏输出量减少，但可以通过增加心率来保证氧供，从而不会出现心脏方面的并发症。
心脏输出量的峰值是在略低于最大量运动时出现的，这提示我们进展期COPD患者因为运动早期的通气限制不能进行更大量的活动并不一定是心脏异常造成的。
图5COPD患者动态运动时内源性呼气末正压和肺过度充气对心肺功能影响的原理图
与之相反，最近的研究发现运动导致的DH和心功能不全一起影响到中心血流动力学，导致患者运动能力下降。
比如严重静态过度充气的患者（IC/TLC<
25%），不但运动耐力下降而且运动时血氧的峰值（反应心脏输出量的粗略指标）也降低了。
那些能够减少患者静态过度充气的干预措施，比如肺减容术（LVRS），可以体改善患者的心脏功能，增大左心室容积，增加心室充盈，提高呼气末肺动脉楔压。
与之类似的是，吸入支气管扩张剂或者氦氧混合气可以减轻肺过度充气，能够轻微但持久的提高心脏输出量，改善从休息到运动时的氧耗动力学。
另外，对于中至重度的COPD患者来说，持续的和间断的运动都可以提高左、右心室的输出量。
这些运动能力的改善和患者日常活动之间的关系目前还不清楚。
动态肺过度充气和呼吸困难
COPD患者呼吸困难程度的生理学相关因素
长久以来人们认为COPD患者呼吸困难的程度和性质，与其需求和供给之间的失衡有关。
有一些生理学指标可以反映呼吸困难的程度：
比如分钟通气量和最大通气量之间的比值；
采用食道潮汐压和最大压力的比值来作为吸气努力的相对指标；
并且取代潮气量指标（Vt/IC或者Vt/VC）来反映吸气肌肉的努力程度；
采用潮气呼吸时膈肌的活动幅度与最大幅度的比值（屏住气做用力呼气）来反映中枢驱动。
运动时呼吸困难的程度和DH以及Vt的增加受到限制有关（图6）。
运动状态下Vt接近TLC时，以及呼吸系统PV曲线处于上段时，都可以反应吸气末肺容积或者IRV的变化，这比EELV或者IC与呼吸困难的程度关联更大。
DH导致呼吸困难似乎主要和静息状态下IC有关，这反应了Vt能够达到的物理上限。
图6COPD患者做症状限制性运动时，劳力性呼吸困难程度和通气量以及潮气量/用力吸气量（Vt/IC）之间的关系
气短和肺过度充气
气短是运动时出现呼吸困难的一种定性描述，与健康人群不同，COPD患者在运动时经常出现这种情况。
患者通常将这种情况描述成一种极其不愉快的、甚至是有生命危险的感觉，从而引发强烈的情绪反应（害怕、焦虑、恐惧、挫败感）。
这是身体警告患者运动时通气无法持续的信号，并且逼迫患者做出行为调整（比如停止运动，紧急寻求帮助等）。
据推测这是呼吸系统神经肌肉不协调导致“神经肌肉分离”引起的感觉。
当运动时潮气量增加到接近其物理极限时，患者对于其自身状态的主要描述就由“更加吃力”变成“气短”。
气短这种感觉产生的神经学原理目前还不清楚。
许多的研究都是采用健康人群作为对象，化学刺激呼吸中枢，通过人为的限制Vt的增加，达到模拟气不够用的情况。
呼吸动作相关的不适感通常认为是由皮质边缘区域来调控的，遗憾的是的目前为止所有的研究对象都是正常人或者是哮喘患者。
运动时，当患者产生气短的感觉，虽然其中枢驱动（也包括相应的皮质区域）接近其最大值，但是呼吸系统的肌肉和其他部分依然受到极大的限制而无法做出相应的反应。
动态过度充气的药物/非药物治疗
药物干预
支气管舒张剂治疗
不同病程不同程度的患者都可以从吸入支气管舒张剂中获益，因为它可以改善运动时患者静态过度充气的动态组成部分，主要是通过减轻气道阻力，增加肺排空的时间来实现。
最近的许多研究都是将最新的支气管舒张剂和已经在临床使用的药物做比较。
支气管舒张剂可以增加IC和IRV的幅度，延迟通气限制、无法耐受的呼吸困难以及运动极限的到来（图7）。
一项长期的随机对照研究显示，与安慰剂相比，使用噻托溴铵可以分别提高患者的IC幅度为124ml（1个月），103ml（1年），107ml（2年），98ml（3年），97ml（4年）。
Cooper等报道使用噻托溴铵与安慰剂比较，可以提高患者平板运动的水平，分别为：
48周18%（P=0.004）,96周13%（P=0.106）。
一项正在进行研究，旨在探讨支气管扩张剂作用于肺过度充气对心脏功能的影响。
图7吸入支气管舒张剂和安慰剂后，患者运动时对循环运动耐受时间的提高以及动态用力吸气量的改善
由于小气道阻力增加是COPD患者形成空气储留的主要原因，于是吸入针对外周气道的超
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