113抗肿瘤纳米药物临床转化研究进展Word格式.docx

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临床转化阶段

脂质体

阿霉素

Doxil/Caelix®

卵巢癌、转移性乳腺癌、卡波西肉瘤

批准

DaunoXome®

乳腺癌

正定霉素

Onco-TCS®

卡波西肉瘤

长春新碱

Onivyde®

非霍奇金淋巴瘤

伊立替康

（MM-398）

转移性胰腺癌

紫杉醇

PICN®

转移性乳腺癌

Themodox®

肝癌、乳腺癌

临床III期

顺铂

Lipolatin

非小细胞肺癌

IHL-305

实体瘤晚期

临床I期

聚合物胶束

Genexol®

-PM

乳腺癌、肺癌、胰腺癌

批准（韩国）

Paclical®

卵巢癌

批准（俄罗斯）

NK105

胃癌

奥沙利铂

NC-4016

实体瘤

NC-6004

胰腺癌

7-乙基-10-羟基喜树碱

NK012

三阴性乳腺癌

临床II期

纳米颗粒

白蛋白-紫杉醇

Abraxane®

Transdrug®

肝细胞性肝癌

多烯紫杉醇

BIND-014

非小细胞肺癌晚期

喜树碱

CRLX101

抗RRM2siRNA

CALAA-01

Nanoxel®

乳腺癌晚期

聚合物-药物偶联物

天冬酰胺酶

Oncaspar®

白血病

Xyotax®

乳腺癌、卵巢癌

Taxoprexin®

XMT-1001

无机纳米颗粒

氧化铁

Feraheme

缺铁性贫血（慢性肾病）

二氧化硅

CornellDots

成像：

黑色素瘤、脑瘤

临床前实验

二氧化硅-金

AuroLase

肺癌（光热治疗）

1.1脂质体

脂质体是由脂质分子（如磷脂和胆固醇等）形成的含有水溶性内室和囊泡壳层的双层球型囊泡，具有粒径可塑、生物相容性良好、低毒性和低免疫原性等特点，可同时负载亲、疏水性不同的药物。

脂质体是抗肿瘤纳米药物的主要类别之一，也是临床转化最成功的一类纳米药物，被广泛应用于癌症、炎症和皮肤病等疾病的治疗。

目前，脂质体包裹的阿霉素已经在中国在内的多个国家应用于临床治疗卵巢癌、转移性乳腺癌、卡波西肉瘤等肿瘤，其商品名为Doxil®

。

阿霉素是一种化疗药物，但是存在心脏毒性，影响其用于肿瘤的治疗，而脂质体包裹的阿霉素，可以有效降低阿霉素的毒性，取得临床用药的安全性。

除Doxil®

外，还有多种脂质体纳米药物也获得批准用于临床治疗，这些脂质体纳米药物主要包括：

1）DaunoXome®

，是粒径为50nm的正定霉素脂质体，主要用于艾滋病相关型卡波西

肉瘤的治疗；

2）Myocet®

，是粒径为150nm的非聚乙二醇化的阿霉素脂质体，主要用于转移性乳

腺癌的治疗（欧洲及加拿大）；

3）MM-398®

，是粒径为100nm的伊立替康脂质体，与5-氟尿嘧啶和甲酰四氢叶酸协

同给药，主要用于胰腺癌的治疗。

此外，还有多种脂质体纳米药物正处于临床试验阶段，例如处于临床III期实验的有Themodox®

和Lipolatin等，处于临床II期的脂质体还有Lipoxal和EndoTAG-1等，处于临床I期的脂质体有IHL-305和LiPlaCis等。

是一种阿霉素热敏感脂质体，适用于肝细胞癌和乳腺癌等的治疗。

研究表明，结合射频消融技术，Themodox®

可在环境温度升至40～45℃时迅速改变脂质体结构，形成“小开口”释放阿霉素。

Lipolatin是抗肿瘤药物顺铂的脂质体制剂，适用于非小细胞肺癌的治疗，研究表明，顺铂脂质体的组成成分中含有阴离子脂质分子二棕榈酰磷脂酰甘油可协助顺铂脂质体实现跨膜运输。

此外，Lipolatin在肿瘤组织中滞留时间长，治疗过程中无机体不良反应。

Li-poxal是奥沙利铂的脂质体制剂，适用于晚期恶性肿瘤的治疗。

临床I期结果显示，奥沙利铂脂质体对多种肿瘤，如胃癌和胰腺癌等，均有较高的治疗活性，且仅当给药剂量达到300～350mg·

m-2时才表现出一定的机体毒性，如外周神经毒性等。

EndoTAG-1是一种阳离子紫杉醇脂质体，其癌症治疗策略包括抗肿瘤新生血管生成和抗肿瘤细胞增长两方面，适用于乳腺癌、肝癌和胰腺癌等适应症。

IHL-305是PEG化的伊立替康脂质体，适用于晚期实体瘤的治疗。

临床前研究表明，IHL-305治疗对多种肿瘤模型显示出抗肿瘤活性，如结肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和前列腺癌等，还可显著提高荷瘤小鼠的存活率。

LiPlaCis是顺铂的脂质体制剂，具有磷酸酶A2（PLA2）响应性释放药物，适用于晚期实体瘤。

然而，临床I期的结果表明，LiPlaCis具有明显的肾毒性等副作用，因此其临床试验已终止。

目前，还有多种基于脂质体的纳米药物已经获得批件，并进入临床试验，因为脂质体是一种临床相对成熟的药物机型，存在风险低，有成功上市的脂质体剂型作为参照和制备技术相对成熟等特点。

1.2纳米胶束

纳米胶束是指由两亲性嵌段聚合物在水溶液中自组装形成的粒径大小介于10～200nm、具“核-壳”结构的聚合物分子聚集体。

在胶束形成过程中，疏水性药物分子与聚合物链段发生协同作用，被包裹进疏水内核而形成载药纳米胶束。

PEG是纳米胶束亲水壳层最常用的亲水性聚合物，胶束表面致密的聚乙二醇壳层能有效阻止纳米胶束被血浆蛋白或巨噬细胞非特异性吸附或识别，并延长纳米胶束的血液循环时间。

目前，已获得临床批准的纳米胶束有Genexol-PM®

和Pacli-cal®

，两者均为紫杉醇的纳米胶束药物制剂。

Genexol-PM®

的平均粒径约为20～50nm，由聚乙二醇-聚乳酸嵌段聚合物自组装形成，适用于转移性乳腺癌的治疗（韩国）。

的平均粒径约为20～60nm，其胶束结构中引入了可被机体代谢的双亲性表面活性剂XR-17（一种维生素A类似物），适用于卵巢癌的治疗（俄罗斯）。

研究结果显示，Paclical®

的载药量较当前市售紫杉醇制剂Taxol®

和Abraxane®

均有大幅度提高，因此，Paclical®

支持对肿瘤患者使用高剂量治疗，而其与Ab-raxane®

几乎一致的药代动力学行为保证了治疗过程中患者的机体安全。

此外，多种新型纳米胶束正处于临床试验阶段，这些纳米胶束多由生物相容性良好的聚乙二醇-聚氨基酸嵌段聚合物制备而成，如聚乙二醇-聚天冬氨酸和聚乙二醇-聚谷氨酸等。

进入临床试验的高分子纳米胶束主要包括：

1）NK105（临床III期），负载紫杉醇的聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束（85nm），适用于乳腺癌和胃癌。

临床试验结果显示，NK105对乳腺癌表现出良好的抗肿瘤活性，且可明显降低由紫杉醇造成的毒副作用（如中性粒细胞减少症等），其患者总缓解率（overallresponserate,ORR）为25%（临床II期数据）；

2）NC-6004（临床III期），负载顺铂的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（20nm），适用于胰腺癌的治疗。

研究表明，NC-6004对胰腺癌的疾病控制率达64.7%（临床II期数据），且具有较高耐受剂量，仅当NC-6004的给药剂量达到120mg·

m-2时才会出现顺铂相关的机体毒性；

3）NK012（临床II期），负载7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（20nm），适用于三阴性乳腺癌等。

临床II期研究表明，NK102对复发性小细胞肺癌患者具有阳性疗效，ORR为22%；

4）NK911（临床II期），负载阿霉素的聚乙二醇-聚天冬氨酸纳米胶束（40nm），适用于多种实体瘤。

研究表明，NK911的血浆药效曲线下面积（AUC）为游离阿霉素的2倍，且NK911仅会引起轻微恶心呕吐，并不会造成骨髓抑制等严重毒副作用；

5）NC-4016（临床I期），负载顺铂的聚乙二醇-聚氨基酸纳米胶束（30nm），适用于多种实体瘤。

临床前研究表明，NC-4016的血浆AUC比奥沙利铂高出约1000倍，在动物模型上对小鼠结肠癌、人源胰腺癌、胃癌和黑色素瘤等肿瘤均有高抗癌活性，且治疗过程小鼠都不表现出明显的系统神经毒性。

1.3纳米颗粒

纳米颗粒是指尺寸在纳米尺度范围内的纳米粒子，其结构主要由外壳、内核和活性物质（药物等）等组成。

纳米颗粒的性能（如稳定性、血液半衰期等）主要由外壳材料和纳米颗粒的理化性质决定，而内核往往决定着纳米颗粒负载的药物活性物质的类型。

纳米颗粒可负载的活性物质种类繁多，如抗肿瘤药物、siRNA、蛋白质和造影剂等。

目前，已获得临床批准的纳米颗粒纳米药物有Abraxane®

和Transdrug®

的年收入约为9.67亿美元，是纳米药物开发的主要成功案例之一。

是紫杉醇结合白蛋白的纳米颗粒，平均粒径约130nm，适应症为胰腺癌和转移性乳腺癌。

在临床治疗中，Abraxane®

不仅维持了紫杉醇的抗肿瘤疗效，还消除了商业化紫杉醇制剂Taxol®

中与乳化剂Cremophor®

EL相关的毒性。

药代动力学研究表明，基于Abraxane®

活性白蛋白转运通路介导的“配体—受体”靶向作用，Abraxane®

的紫杉醇清除速率和肿瘤分布容量均高于Taxol®

，并且Abraxane®

的最大耐受剂量（MTD）比Taxol®

高约50%。

是BioAlliance公司基于Transdrug技术开发的阿霉素纳米颗粒制剂，其载体聚合物材料为聚异氰基丙烯酸酯，适用于肝细胞性肝癌的临床治疗。

此外，多种纳米颗粒也正处于临床试验阶段，其中，处于临床II期试验的纳米颗粒主要有DHAD-PBCA-NPs和CRLX101，处于临床I期的纳米颗粒有Nanoxel®

和Docetaxel-PNP。

DHAD-PBCA-NPs是一种米托蒽醌纳米颗粒，适用于肝细胞性肝癌。

CRLX101是一种由聚乙二醇-聚乳酸包裹喜树碱形成的纳米颗粒。

CRLX101可与贝伐单抗进行联合治疗，研究表明，该联合治疗策略对转移性肾细胞癌表现出高抗肿瘤活性且耐受性良好。

此外，CRLX101还适用于非小细胞肺癌等的治疗。

是一种非白蛋白结合型紫杉醇纳米颗粒，其尺寸约为10～50nm，适用于晚期乳腺癌等。

显著改善了紫杉醇的药代动力学行为，在保持抗肿瘤功效的同时可降低过敏反应和液体滞留等副作用。

Docetaxel-PNP是一种多烯紫杉醇纳米颗粒，适用于各种实体瘤。

研究结果显示，Docetaxel-PNP的血液清除半衰期是抗肿瘤药物紫杉特尔的1.5～2倍，更有利于多烯紫杉醇在肿瘤组织蓄积，因此Docetaxel-PNP具有更优的治疗效果和更低的临床毒性。

中国在纳米颗粒这一类纳米药物的研发方面也取得了进展。

到目前为止，中国共有5家医药企业（正大天晴、石药集团、江苏恒瑞、齐鲁制药和湖南科伦）先后获得多种紫杉醇结合型白蛋白注射剂的临床批件，并陆续进入临床试验，其中，1.6类新药有5种，2.4类新药有1种，3.4类新药有7种。

1.4聚合物-药物偶联物

聚合物-药物偶联物（polymer-drugconjugates,PDCs）是指将活性药物分子与聚合物通过化学共价键偶联形成的药物载体。

聚合物-药物偶联物所用聚合物材料在水溶液中需具备高度可溶、无毒和无免疫原性等特点，主要包括聚[N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺]（PHPMA）、聚乙二醇、多糖类聚合物（如透明质酸、葡聚糖等）和聚谷氨酸等。

目前，尚没有PDCs纳米药物获得临床批准，但多种PDCs纳米药物正处于临床试验中。

PK1（FCE28068，PHPMA-Dox偶联物）是首个进入临床I期评估的N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺基聚合物-药物偶联物。

临床I期研究表明PK1对非小细胞肺癌、结肠直肠癌和耐药性乳腺癌均表现出抗肿瘤活性，但临床II期研究表明PK1仅对乳腺癌患者及非小细胞肺癌患者表现出抗肿瘤活性。

进入临床评估的基于N-（2-羟丙基）甲基丙烯酰胺的聚合物-药物偶联物还有PK2（PHPMA-Dox-半乳糖胺，临床I/II期）、PNU-166945（PHPMA-PTX，临床I期）和PNU-166148（PHP-MA-CPT，临床I期）等。

其中，PK2结构中引入了对肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoproteinreceptor,ASGR）具靶向作用的半乳糖胺结构，以适用于原发性肝癌的治疗，但由于半乳糖胺会导致PK2在正常肝细胞中发生蓄积，导致其机体毒性较大。

此外，PNU-166945和PNU-166148的临床试验结果同样不尽如人意，二者在癌症治疗过程中均表现出较明显的机体毒性，如膀胱炎等。

处于临床试验中的基于PEG的聚合物-药物偶联物有Prothecan（PEG-CPT，临床I期）等，Prothecan的喜树碱含量约为1.7%，血浆半衰期长达72h，期间保持了对多种实体瘤的抗癌活性，其剂量限制毒性主要表现为中性粒细胞和血小板减少。

处于临床实验中的多糖类聚合物-药物偶联物有AD-70（临床I期）等。

其中，AD-70是首例进入临床实验的葡聚糖-药物偶联物，葡聚糖载体分子量约为70000g/mol，负载的药物为阿霉素。

然而，由于葡聚糖易被内皮网状系统摄取，AD-70表现出较大的毒副作用，如会引起肝毒性和血小板减少等症状。

处于临床试验的聚谷氨酸类聚合物-药物偶联物有Xyotax®

（临床III期）等。

是聚谷氨酸（Mw=17000g/mol）与紫杉醇的偶联物，其载药量高达37%。

研究表明，Xyotax®

的药代动力学表现良好，且针对多种肿瘤模型，如非小细胞肺癌和卵巢癌等，均显示出较高的抗肿瘤活性。

1.5无机纳米颗粒

无机纳米颗粒一直受到纳米医学领域研究者的广泛关注。

与有机纳米药物相比，无机纳米颗粒具有尺寸和形貌可控性好，比表面积大等特征。

此外，得益于无机纳米颗粒固有的性能，例如表面等离子共振性和磁响应性等，无机纳米颗粒广泛应用于热治疗、热成像和磁共振成像等领域，具有纳米药物诊疗一体化的巨大应用前景。

常见的无机纳米颗粒包括磁性纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、纳米碳材料和量子点等。

Fera-heme是一种半合成超顺磁性氧化铁纳米粒子，已获得临床批准可用于慢性肾病患者的缺铁性贫血的治疗。

此外，Feraheme还可应用于磁共振成像造影。

目前，多种无机纳米颗粒也正处于临床试验阶段，其适用领域包括肿瘤成像和热治疗等。

CornellDots是一种经聚乙二醇和cRGDY多肽修饰以及124I放射性标记的二氧化硅纳米粒子，适用于黑色素瘤和脑瘤的成像；

AuroLase是一种PEG修饰的二氧化硅-金纳米颗粒，适用于转移性肺癌的光热治疗。

尽管近年来无机纳米颗粒在纳米药物领域取得了较大进展，但其生物安全性一直是一个潜在问题，需要进行生物安全性评价。

2主动靶向纳米药物

主动靶向是指借助主动靶向分子的引入以增加纳米药物在病灶部位的靶向性富集和肿瘤细胞的内在化。

肿瘤生物标志物的识别是主动靶向纳米药物配体选择和设计的基础。

常见靶分子有抗体、非抗体靶分子和核酸适配体等。

抗体靶分子主要包括单克隆抗体和抗原结合片段等，非抗体靶分子主要包括维生素、多糖和多肽等。

肿瘤组织靶标可分为肿瘤细胞靶标和肿瘤内皮细胞靶标。

肿瘤细胞靶标是指肿瘤细胞过表达的转铁蛋白受体、叶酸受体和糖蛋白受体等。

肿瘤内皮细胞靶标是指肿瘤内皮细胞过表达的血管内皮细胞生长因子（VEGF）、α、β3整合素和血管细胞黏附因子-1（VCAM-1）等。

目前，纳米药物多为非主动靶向纳米药物，其成药性已得到临床试验的证实，但目前还缺乏上市的主动靶向型纳米药物，主要是临床试验结果缺少显著性差异。

与主动靶向相比，被动靶向型纳米药物在肿瘤组织的蓄积更大程度上是由纳米药物的物理化学性质决定的。

因此，即使靶向配体缺失，也可通过优化纳米药物的理化性质设计实现纳米药物对肿瘤组织的靶向性，或者被肿瘤细胞非特异性摄取。

另一方面，主动靶向作用可以促进癌细胞对纳米药物的特异性摄取。

因此，主动靶向纳米药物的开发依然是纳米药物领域的一个研究热点课题。

目前，仅有少数主动靶向型纳米药物进入临床试验。

这些纳米药物主要包括：

1）MCC-465（临床I期），人单克隆抗体GAH的F（ab'

）2片段修饰的多柔比星免疫脂质体，该配体可特异性与胃、肠肿瘤组织结合。

研究表明，MCC-465对GAH阴性表达的Caco-2肿瘤无明显抑瘤效果，而对GAH阳性表达的WiDr-Tc和SW837肿瘤抑瘤效果明显；

2）SGT-53（临床I期），抗转铁蛋白受体单链抗体片段（TfRscFv）修饰的用于p53基因递送的脂质体纳米复合物，其中TfRscFv可主动靶向肿瘤细胞转铁蛋白受体。

研究表明，SGT-53可显著增强肿瘤细胞对放疗/化疗的敏感性；

3）BIND-014（临床Ⅱ期），负载多烯紫杉醇、特异性靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的纳米颗粒。

研究表明，BIND-014对多种肿瘤模型（如前列腺癌、非小细胞肺癌等）均有较好抑制效果，且其药代动力学行为明显优于游离多烯紫杉醇，具有更低的系统毒性；

4）CALAA-01（临床Ⅰ期，终止），由环糊精和金刚烷-聚乙二醇包裹形成的纳米颗粒，是首个进入临床实验的主动靶向siRNA纳米药物。

CALAA-01表面修饰的人转铁蛋白（hTf）可特异性靶向转铁蛋白受体，但遗憾的是，出于制备成本及安全性考虑，CALAA-01相关临床试验已被终止。

尽管具有主动靶向功能的纳米药物的临床转化进展较慢，但是主动靶向药物递送系统的研发和探索将是未来纳米药物研发的重要方向。

因为主动靶向纳米药物所具有的特异性识别肿瘤细胞，可以提高肿瘤治疗过程中的精准性，降低对正常组织和器官带来的不必要的副作用。

同时，根据在普通纳米药物的外表面修饰不同的靶分子，可以拓宽纳米药物的应用范围，可以根据靶分子的不同靶向不同的肿瘤，从而提高纳米药物对单一肿瘤的靶向性和有效性。

3纳米药物优势

纳米药物在癌症治疗方面表现出诸多优势，主要包括：

1）运用纳米技术可对纳米药物的形状、大小和功能进行合理化设计和调控，以期达到最优性能；

2）纳米药物可实现诊疗一体化；

3）纳米药物往往在肿瘤组织中优先富集等；

4）纳米药物可以降低药物的毒副作用；

5）纳米药物可以使生物活性物质在药物递送过程中使完整性和生物活性，不被酶降解。