高龄不孕患者的助孕策略.pptx

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高龄不孕患者的助孕策略,前言,随着妇女婚育年龄不断推迟，生活理念的不断改变，“单独二孩”政策的放开，要求生育的高龄妇女数量不断增加探索高龄妇女再生育面临的问题及解决方法也成为生殖医学研究的热点,内容,高龄患者的界定高龄不孕患者的特点高龄不孕患者的孕前评估高龄不孕患者的助孕方案及实例高龄不孕患者的孕期处理,高龄患者的定义,目前对于“高龄”的定义说法不一女方而言，一般大于35岁即为高龄，此时生育力显著下降；对于卵巢储备不良的患者，不管任何年龄，只要性激素检查显示FSH上升、抗苗勒氏管激素（AMH）和抑制素B（INHB）下降，B超示窦卵泡数（AFC）减少，都可以称为“高龄”。

对于男方，通常认为大于40岁即为“高龄”。

高龄不孕患者的特点,不孕风险研究数据显示，不同年龄段女性不孕的发生率不同20-24岁为6%，25-29岁为9%，30-34岁为15%。

而大于35岁以后，不孕率大大增加，35-39岁为30%，40-44岁为64%。

胚胎风险,卵子老化，母源性减数分裂不分离增加，35岁为10%，40岁,为30%，43岁为40%，45岁以上几乎为100%，由此导致子代发生染色体及基因异常的可能性增加，从而引起反复流产。

孕期风险分娩风险子代健康风险子代社会风险,高龄女性生殖的自然状况,高FSH，低AMH卵泡少卵子质量差胚胎质量差IVF成功率低流产率高,染色体异常-年龄和怀孕率之间的相关性,27岁是指一个妇女怀孕到改变开始下降的年龄。

在20岁时，流产的危险性大约为9%；35岁时流产率会翻番，然后40岁出头的时候，再次翻一番。

在42岁时，90%的女性的卵子是不正常的；她约有78%的机会怀孕。

15%的情况与X染色体缺失有关，25%的病例与男性的Y染色体缺失有关。

Time,April15,2002,高龄女性卵子的特性和状态,卵子质量与年龄的关系，随着年龄的提高，其卵子的非整倍性显著提高,高龄女性卵子的特性和状态,卵子的老化线粒体功能障碍细胞骨架解体细胞质因素DNA损伤细胞凋亡易碎的细胞膜,种子-卵子,MaternalAgeIncreasesRiskforTrisomy2121-三体的风险随母亲年龄增加,RiskwithageHighRiskLowRisk,高龄女性卵子的特性和状态,高龄女性生殖的自然状况年龄与怀孕率的关系卵子质量与年龄的关系卵子质量与临床治疗促超排的关系卵子质量与女性生殖健康保健的关系卵子质量与饮食，工作环境的关系卵子质量与手机，电脑辐射的关系卵子质量与其它因素,种子-卵子,高龄卵巢低反应的首要危险因素,博洛尼亚标准：

根据2011年ESHRE对卵巢低反应的诊断标准，以下三条满足两条：

1、高龄（40岁）或具有卵巢低反应的其他危险因素；2、之前有卵巢低反应病史（常规刺激方案获卵数3个）；3、卵巢储备功能检测结果异常，如：

AFC5-7个，或者AMH0.5-1.1ng/ml,年龄因素的影响,在18-31岁期间，卵泡数及卵子质量最佳，31-37岁期间卵泡数下降，37-45岁期间卵泡数急剧下降，到51岁时几乎为“0”，这就是著名的Faddy曲线,高龄带来卵子数量和质量的同时下降,高龄妇女卵子的姐妹染色单体的内聚力异常会导致染色体异常分离，而内聚力异常可能与高龄患者卵子的线粒体异常有关。

高龄影响端粒酶的活性、端粒的长度进而影响卵巢功能。

生殖内分泌变化,其他：

AFC,高龄,高龄不孕患者的孕前评估,卵巢功能储备：

AMH、AFC身体状况能否耐受妊娠心电图胸片甲状腺功能乳腺疾病生殖道情况：

疤痕子宫,年龄与AMH/AFC/获卵数,中山三院生殖中心数据,35,35-40,40,35,35-40,40,35,35-40,40,1vs2p0.001,1vs3p0.001,2vs3p=0.014,1vs2p=0.449,1vs3p0.001,2vs3p=0.002,高龄不孕患者的助孕共识,由于女性从30岁开始，其妊娠率显著降低，建议35岁以上的女性试孕6个月后即应当去生殖中心机构治疗，进行卵巢功能的评估等助孕前检查。

30岁原因不明不孕患者或者大于5年不孕患者应积极采取助孕治疗。

40岁患者应避免耗时繁琐的检查，尽快进行助孕治疗。

45岁者应评估生育的风险，严格实施辅助生殖技术。

2016-3全国会议专家共识-广州,方案选择,中山三院生殖中心数据,35岁中山三院生殖中心数据,35-40岁中山三院生殖中心数据,40岁中山三院生殖中心数据,如何评价成功的IVF周期1,尽管第一个IVFbaby通过自然周期获得；通过COH获得较多的卵子，从而获得较多胚胎可以选择“最好”的胚胎移植；同时冷冻剩余胚胎成了标准的IVF程序，特别是玻璃化冷冻技术使冻融周期成功率和新鲜周期相当；因此，多年以来人们认为在IVF中必须增加获卵数；但是，卵子数目和活产率之间是非线性关系的；,如何评价成功的IVF周期2,当获卵数达到一定数量时，活产率就表现为平台期或者下降增加获卵数又明显与OHSS风险增加有关；同时对内膜接受性产生潜在的不良影响；因此，“最好”的COH方案应该是获得“最理想”卵子数，同时风险和治疗负担减到最低；,COS方案能否获得适量和优质的卵母细胞及胚胎是IVF-ET成功与否的关键因素,增加获卵数能增加LBR，但获卵过多会降低LBR张波，国际生殖健康/计划生育杂志2013;32（5）:

365-368.SunkaraSK,etal.HumReprod2011;26_176874,400135个IVF周期）与获卵数相关,获卵数对英国1991-2008年间的400135个IVF周期进行分析：

获卵数15时，LBR随着获卵数的增加而升高；获卵数为1520时，LBR趋于平稳；获卵数20时，LBR呈降低趋势,获卵数以2006-2007年的数据建模，以2008年的数据对模型进行验证：

以获卵数和年龄的非线性关系作为指示变量对活产率进行预测，其预测值与实际观察到的活产率相符,预测活产率实际活产率,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,对中国2455个IVF第一周期进行分析：

获得LB的最佳获卵数是615个,JiJ,LiuY,TongXH,LuoL,etal.HumReprod2013;28（10）:

27282734,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,卵泡/卵母细胞数量,获卵过多不仅会降低LBR，而且会增加OHSS风险VerwoerdGR,etal.ReprodBiomedOnline.2008,Sep;17（3）:

312-7.,对2003-2006年间2253个连续IVF/ICSI（胞浆内精子注射）周期中183例卵母细胞数20的患者进行分析：

获卵过多与OHSS（卵巢过度刺激综合症）相关卵泡数获卵数,获取适量的卵母细胞是COS方案的目标,从以上数据得出结论：

不管女性年龄，获得615个卵子，可以得到最好的妊娠率；预测卵巢反应，制定合适COH方案，确定Gn剂量，对取得最好的IVF效率和安全性是必要的,有最佳的控制超排卵方案吗？

最佳的超排卵方案,the“best”protocolforCOH理想Optimal最小的卵巢刺激负担保持最高的健康的、单胎、足月活产率现实Reality没有一个方案能满足所有要求的，因此COH应该个体化；世界范围不同的超排方案和Gn剂量受国家、地域、基金流和现有的指南、立法的限制,高龄生育应对策略-辅助生育,德国的研究者总结ART的资料后指出建议年龄40岁的妇女通过辅助生殖技术治疗提高妊娠机会。

而对于年龄43岁的妇女通过常规IVF受孕的机会也已经很低，建议进行妊娠咨询。

促排卵方案选择及优化植入前遗传学诊断技术卵子赠送、卵浆置换技术加强高龄经产妇的围生期保健，预防并积极处理各种并发症,高龄生育应对策略-辅助生育,促排卵方案选择及优化,超促排卵在辅助生殖技术中的作用超促排卵药物和方案的正确应用关系到所获卵母细胞的数量和质量，是决定妊娠成功率的关键一环，在高龄妇女中，尤为重要。

方案的个体化IndividualizedCOHprotocol（iCOH）,没有一个统一的方案；Thereisnoprotocolthatwillfitall.超排卵应当个体化COHshouldbeindividualized.用激素水平、卵巢功能和遗传标记制定最佳方案Usinghormonal,functionalandgeneticmarkerstomaketheoptimumCOHprotocol.,个体化方案的目的thegoalsofiCOHprotocol,减少因为反应不良或者过度反应而取消周期Reducecancellationduotopoororexcessiveresponse使刺激负担减到最低Minimizedstimulationburden增加活产率Increaselivebirthrates减少多胎妊娠率Decreasemultiplepregnancyrates,常用促排卵方案,高龄患者常用超促排卵方案,郭悦等，生殖医学杂志2014;23

（2）:

155-159,卵巢反应性预测指标,bE2,克罗米芬兴奋试验,AFC,年龄,FSH,卵巢,T体i积tle,AMH,bINHB,FSH：

卵泡刺激素,AMH：

抗苗勒管激素bINHB：

基础抑制素B,AFC：

窦卵泡计数bE2：

基础雌二醇,卵巢反应性预测指标,689例进行IVF的女性接受GnRH-a或GnRH拮抗剂方案，对影响总卵母细胞数和MII期卵母细胞数的因素进行回归分析，评估AMH、AFC等对卵巢反应性的预测价值：

仅AMH和AFC是总卵母细胞和MII期卵母细胞数的独立预测指标VuralB,etal.ArchGynecolObstet.2014Jun;289（6）:

1355-61,总卵母细胞数回归分析模型（R2:

181；P：

0.000）,MII期卵母细胞数回归分析模型（R2:

78.2；P：

0.000）,AMH和AFC是最佳的卵巢反应预测指标,136例排卵正常的接受体外受精的女性，于自然月经周期的第3天测取AMH和AFC值：

AMH与AFC正向相关：

r=0.54，P0.0001,AFC（25mm）NardoLG,etal.GynecolEndocrinol.2007;23（8）:

486-93.,AMH与AFC呈正相关,LaMarcaA,etal.HumReprodUpdate.2014;20

（1）124-40,卵巢储备,高反应,正常反应,低反应,主要目标：

降低OHSS风险GnRH拮抗剂方案+减轻FSH刺激,主要目标：

提高成功率标准治疗,主要目标：

降低治疗负担GnRH拮抗剂方案+加强FSH刺激,AFC（n）,AMH（ng/ml）,高,低,对AMH和AFC预测卵巢反应性的研究（AMH：

41项，AFC：

25项）进行系统评价：

AHM和AMF均可协助实施个体治疗,正常反应卵巢高反应卵巢低反应卵巢慢反应,预测卵巢反应性有益于个体化COS,预测卵巢正常反应人群的指标,年龄35岁；卵巢储备功能正常；1.01.4g/LAMH3.54.0）g/L，AFC为7l4个，基础FSH10IU/L既往无卵巢低反应或高反应的IVF周期取消史。

卵巢正常反应人群的COH目标,提高卵子质量；最合适的获卵数目为6l5个；卵子成熟率高，质量佳，能够获得较好的IVF临床结局。

卵巢正常反应人群的治疗方案,GnRH-a长方案:

2012ASRM及时调整Gn使用类型和剂量。

GnRH-A方案:

亦是有效的促排卵方案妊娠结局与激动剂方案相比有争议（相似/较差）用药时间短、简单方便、患者治疗费等负担轻,促排卵方案-GnRHalongprotocol,卵巢高反应人群的诊断标准,超促排卵周期取卵数目15个或由于卵泡发育过多取消周期；超促排卵后发生中重度O