肺炎链球菌疫苗免疫效应及研究进展Word文档格式.docx
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(1)多糖荚膜疫苗的爱惜作用不是T细胞依托性的,对免疫系统发育不完善的2岁以下小儿爱惜性弱[3],而这些儿童又是侵袭性感染和粘膜感染的多发年龄组;
(2)对某些患儿提供的爱惜作用是有限的,如免疫缺点和血液系统恶性肿瘤的儿童;
(3)不降低粘膜肺炎链球菌的带菌率[4]。
荚膜蛋白质结合疫苗
该疫苗是将荚膜与蛋白质载体相结合,增加多糖荚膜的免疫原性,激发T细胞参与反映,产生免疫经历,增强免疫效能。
7价肺炎链球菌联合疫苗——PCV7,含有7个纯化的肺炎链球菌荚膜多糖,每一个多糖又与无毒白喉蛋白类似物(交叉反映物,CRM)CRM197偶联成联合疫苗,其爱惜作用不仅增强,而且对2岁以下幼儿也具有免疫爱惜作用,并能诱发免疫经历。
另外还有PCV9(4、6B、9V、14、18C、19F、23F、一、5)和PCV11(4、6B、9V、14、18C、19F、23F、一、五、3、7F)。
目前经常使用的与多糖结合的蛋白有五种:
白喉类毒素(Pried)、CRM197蛋白(PncCRM)、破伤风类毒素(PncT)、脑膜炎球菌外膜蛋白复合物(PncOMPC)和既有白喉类毒素又有破伤风类毒素的混合物(PncTD)。
结合疫苗对2岁以下幼儿的免疫效能明显增强,使疫苗覆盖血清型在鼻咽部的携带率下降,可是长期利用后可能使疫苗覆盖外血清型携带率增加,从而使其爱惜作用减弱[5]。
2目前利用的疫苗免疫效应
系统防御免疫学
多糖荚膜疫苗有统计显示,婴儿接种多糖疫苗后,对3、4、八、9N和18C血清型病菌抗体反映最好,对一、二、7F、19F和25型抗体反映中等,对1二、14、23F、6A和6B抗体反映最差。
尽管抗体反映涉及所有免疫球蛋白,但以IgG2和IgG4最多。
多糖荚膜疫苗的爱惜作用不是T细胞依托性的,对免疫系统发育并非完善的2岁以下小儿爱惜作用差。
抗体会在接种后几个月内快速下降,二次接种也无法引发抗体反映。
研究发觉,成人和儿童重复给予某些多糖抗原,能产生持续的、小量的抗体应答,这种现象被称为低反映性。
固然也有部份人接种疫苗后无此反映,对无反映的接种结果,有一种理论以为,PPV至少能够对年龄较大儿童产生一过性爱惜,但随之可能发生部份免疫麻痹,使肺炎链球菌的易感性增加[2]。
荚膜蛋白质结合疫苗在幼儿中,接种与蛋白载体偶联的多糖抗原疫苗,增加了多糖荚膜的免疫原性,激发T细胞参与反映,激发生命初期时期的经历应答,使其免疫效能取得了专门大程度的增强。
许多临床实验发觉,PCV的免疫原性在各年龄段的儿童都有专门好的表现。
例如CRM联合疫苗,第一次接种后的抗体反映低,所达到的抗体水平通常在几个月内下降,但持续接种后,能够使抗体反映增强。
可是,需要指出的是,疫苗单个抗原的免疫原性受很多因素的阻碍,如不同的荚膜多糖抗原类型、不同的蛋白载体乃至是接种者的年龄大小等。
目前,全世界普遍利用的是与破伤风和白喉类毒素偶联的联合疫苗。
有人以为,两种疫苗同时接种也会对抗体反映产生阻碍。
比如,当PCV7与流感嗜血杆菌b型(Hib)CRM载体偶联的疫苗(HbOC)同时接种,针对的抗体下降,而针对Hib的抗体水平上升[2]。
若是PCV7与DtaP(无细胞百日咳)同时接种,HbOC作为增强接种,这种接种的成效使所有抗体水平下降[2]。
另外,研究还发觉,抗体反映的不同还与研究(接种)人群的不同有关[2]。
可是针对那个问题,纽约罗彻斯特大学医疗中心MichaelPichichero等[6]以为7价结合型疫苗(PCV7)和结合型b型流感嗜血杆菌(Hib)一路利历时,白喉、破伤风类毒素、无细胞百日咳、乙型肝炎和灭活的脊髓灰质炎病毒疫苗(DtaPHepBIPV)联合是平安和有效的。
免疫效应研究
多糖蛋白偶联疫苗对所有年龄组均具免疫原性,而且在婴幼儿中诱导免疫经历。
美国7个地域1998~2001年的监测资料说明:
多糖蛋白偶联疫苗能有效降低低龄儿童病的发病率,且可能降低成年人中该病的发生,同时也是减少耐药型病发生的有效工具[7]。
PCV接种和侵入性疾病有研究显示,疫苗接种对早产和低体重幼儿预防IPD很有效[2]。
在南非,通过度析HIV感染或无HIV感染儿童的接种结果,评判了PCV9疫苗接种的成效。
19922名儿童在6周、10周和14周大时接种PCV9与CRM197的联合疫苗,19914名儿童接种安慰剂。
在无HIV感染儿童中,由于疫苗中包括有造成IPD的病菌血清型,因此接种疫苗可使儿童受害率降低83%。
在HIV感染儿童中,疫苗接种有效率为65%。
儿童接种疫苗对所有血清型病菌所致IPD的预防效率达50%[2]。
PCV接种对携带者的作用第一次发布PCV接种预防成效的报导来自冈比亚。
幼儿期接种PCVCRM197联合疫苗,18个月后再接种PPV23,距第一次接种20个月后,疫苗血清型载菌量有所下降。
就载菌量来讲,所有疫苗接种组之间无不同。
接种3个剂量PCV疫苗的儿童带有非疫苗型肺炎链球菌者明显比未接种组儿童要常见。
总之,幼儿第一次接种肺炎疫苗(先接种PCV,再接种PCV或PPV增强)与50%疫苗型的载菌量下降有关,还与至少需要12~18个月的非联合疫苗血清型的检出率上升有关[2]。
PCV对抗细菌耐药的阻碍接种疫苗能够降低耐药性感染的概率。
研究发觉,抗细菌耐药性要紧发生在6B、9V、14、l9和23F5种血清型,还有两个相关血清型6A和19A[2]。
3研究中的疫苗
蛋白质(多肽)疫苗的研究
正如前文所述,目前的23价肺炎多糖疫苗覆盖的血清型有限而且不是T细胞依托性的,对免疫系统发育不完善的2岁以下幼儿和老年人的爱惜性弱;
而七价结合疫苗那么存在荚膜血清型转换和载体携带的荚膜多糖血清型数量有限,生产本钱很高,无益于进展中国家大量利用,而且在肺炎多发人群中的爱惜作用小等缺点。
而有些抗原,如肺炎链球菌溶菌素、肺炎链球菌表面蛋白A和肺炎链球菌表面粘附素均属毒力因子,已在动物模型中证明可诱发爱惜性免疫力。
这些抗原可用为载体蛋白或作为与细胞因子融合蛋白的一部份,其本身也可作为蛋白疫苗[8]。
蛋白质疫苗有以下的优势:
(1)生产本钱低,能够在进展中国家大规模利用;
(2)蛋白质疫苗对各年龄组的人群均能产生爱惜作用,并诱发免疫经历;
(3)应用高保守的蛋白质疫苗接种,能够产生非血清型依托的爱惜作用,爱惜作用的程度和型别依托于疫苗中蛋白质的功能[9]。
现简单介绍最有希望成为候选疫苗的几种毒力因子。
肺炎链球菌表面蛋白A肺炎链球菌表面蛋白A(pneumococcalsurfaceproteinA,PspA)是肺炎链球菌重要的毒力因子,在所有临床分离的肺炎链球菌中均发觉PspA存在。
PspA要紧作用确实是与乳铁蛋白结合使乳铁蛋白丧失功能并抑制补体活化,降低C3b在肺炎链球菌表面的沉淀从而干扰补体介导的吞噬调理作用[10]。
有研究说明,PspA在抗肺炎链球菌侵入性感染比抗粘膜性疾病和定植作用更强,用PspA融合粒细胞集落刺激因子或IL2比单独利用PspA更能提高血清IgG的水平。
PspA融合IL2经鼻腔给药能增强SIgA和IgG的水平,不仅能清除携带的肺炎链球菌,而且还能抗击致死性肺炎链球菌菌血症的发生。
用表达PspA的α螺旋区肽段的减毒沙门菌口服也能产生爱惜性的IgG[11,12]。
用重组的PspA第一期临床实验发觉,其产生的抗体能够与异种的PspA发生交叉反映,而且能预防经腹膜注射的肺炎链球菌引发小鼠感染。
PspA在结构和免疫原性上存在血清型的不同,Hollingshead等[13]依据组氨酸序列前氨基酸的不同(命名为族决定域)将其分成3个家族。
因为家族间的交叉反映受限,但同时临床上很少分离到第三家族的肺炎链球菌,他们建议PspA疫苗组成应当包括第一、第二两个家族的蛋白。
溶血素溶血素(pneumolysin)是一种含有巯基的毒素,是一种多功能的毒力蛋白,在的粘附、侵袭进程中起重要作用,具有直接溶解细胞和活化补体的功能,另外它还抑制支气管粘膜纤毛的运动,故溶血素在肺炎链球菌引发炎症反映时起着重要的作用。
已有研究说明,溶血素能够抗击肺炎链球菌侵袭性感染[14,15]。
对肺炎患者的前瞻性分析发觉,若是患者血清中含有抗溶血素的抗体,那么发生菌血症的概率就会降低。
另外,PspA和溶血素一路免疫小鼠,发觉二者在预防肺炎链球菌侵入性感染时具有互补的作用,二者的一起作用还可避免肺炎链球菌的定植及其诱发中耳炎。
但溶血素也有其缺点,即它并非表面蛋白,而且仅在细胞自溶时释放,这在必然程度上阻碍其免疫功能的发挥。
肺炎链球菌表面粘附素A肺炎链球菌表面粘附素A(pneumococcalsurfaceadhesionA,PsaA)是ABC型镁离子透酶复合物的组成成份,它在肺炎链球菌粘附、自溶和毒力方面都起着作用[16]。
在大肠埃希菌中表达重组的PsaA,发觉它具有很强的免疫原性,免疫小鼠后能抗击在鼻咽部的定植,能显著降低群体肺炎链球菌携带率,并可预防肺炎链球菌的系统性感染[17],口服藻酸盐包裹的PsaA能够有效预防肺炎链球菌在小鼠体内的定植、肺炎、侵袭性感染[17]。
这些结果说明用PsaA免疫小鼠要紧能够抗击肺炎链球菌的定植,第二能够预防肺炎链球菌脓血症的发生。
用PsaA和PspA混合感染小鼠发觉比单一成份更能产生功能性爱惜作用。
通过噬菌体展现文库法发觉了PsaA的3个确切的爱惜性位点,对这些位点的进一步研究,对蛋白多肽疫苗的研制具有重要意义。
挑选候选蛋白质最近几年,除对溶血素、PspA、PsaA的研究外,还发觉和挑选了几种蛋白质,如:
胆碱结合蛋白A(cholinebindingproteinA,CbpA)和肺炎链球菌表面蛋白C(pneumococcalsurfaceproteinC,PspC)。
另外,还有很多与肺炎链球菌相关的蛋白,如神经氨酸酶、假定蛋白酶成熟蛋白(putativeproteasematurationproteinA,PpmA)、肺炎链球菌表面蛋白细胞壁相关氨酸蛋白A(pneumococcalsurfaceproteinscellwallassociate,PrtA)。
这些蛋白在动物实验中都不同程度地显示出了爱惜作用,都有希望成为肺炎链球菌蛋白疫苗的组分,它们在蛋白多肽疫苗研制上有潜在的应用价值。
含多种毒力蛋白的联合疫苗
这条思路的着眼点是将蛋白多肽疫苗研究中的候选因子混合在一路,增强爱惜效能。
Bfiles将PspA和PsaA这两种蛋白质混合后给小鼠皮下注射,发觉比单独注射更能有效阻止在鼻咽部的定植[17]。
Ogunniyi[18]将PspA和PdB(一种溶血素类毒素衍生物)混合后接种BALB/c小鼠,再给以致死剂量的解决,发觉其存活时刻比仅单独同意其中一种蛋白质的小鼠明显延长。
另外也有研究发觉:
PspA和溶血素同时免疫小鼠,可比单独利用其中之一产生更强的爱惜作用,能抗击肺部感染和避免败血症。
因此,将多种蛋白质混合制成联合疫苗,是一个新的研究方向,应该继续尝试,找出更好的组合。
DNA疫苗的研究
McDaniel[19]构建了表达PspA基因的质粒pKSD2061,将它注射给BALB/c小鼠,转染小鼠细胞,与对照组相较,这种DNA疫苗能引发受试组小鼠的免疫反映,并使它们能抗击致死剂量的解决。
的DNA疫苗减少了蛋白质在体外的分离、纯化步骤,更节省时刻。
DNA疫苗是链球菌疫苗研究的新思路。
4疫苗研究趋势
短时间内,疫苗能帮忙操纵抗生素耐药的传播,但目前利用的疫苗也存在一些缺点:
其爱惜成效只限于疫苗内的血清型别。
随着疫苗利用进程的延长,非疫苗型细菌在鼻咽部携带率也随之增加。
KyawMH等[20]的研究说明,同源疫苗的应用使疫苗血清型之外菌株所致的感染性疾病增加。
另外,还有一点值得注意的是,假设疫苗将鼻腔内的肺炎链球菌完全清除的话,将会显现其他类型致病菌的取代生长。
Veenhoven等[21]就发觉用7价结合疫苗接种的人群中,尽管疫苗中携带的肺炎链球菌血清型感染减少了,可是培育出金黄色葡萄球菌的阳性率却高了3倍。
事实上,鼻腔中的肺炎链球菌对其他病原菌(如金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、溶血弧菌等)都有拮抗作用。
由于在避免粘膜感染和侵袭性感染所需要的抗体的质和量不同,Pelton等[22]提出了在避免粘膜定植和感染时所需要的抗体滴度要比避免系统性感染更高。
尽管是假设,但为人们提出了一条新的思路,那确实是可否使产生的抗体恰好能够阻止系统性感染而不妨碍肺炎链球菌的定植。
但是这种途径需要个体监测,在疫苗大规模接种时还有专门大困难。
总之,经常使用的荚膜多糖疫苗缺点很多,而结合疫苗是对它的改良。
蛋白多肽疫苗虽无十分成熟的产品显现,但其应用前景却很广漠。
相信随着对研究的进一步深切,再结合一些疫苗研制的新思路,在不久的以后,必然会显现更为高效、成熟的疫苗。
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