药动文档Word下载.docx
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靶浓度：
与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。
适用于：
1.找不到一个靶效应作为治疗指标；
2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；
3.药物的治疗指数很小；
4.新药的临床试验
血药浓度监测局限性的原因：
⑴血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；
⑵血液中药物数量的变化，与受体－药物复合物的数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致。
⑶所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药物；
⑷受体的密度，其周围的pH值及电解质浓度，可明显影响药效；
⑸同一剂量服用后，药效却不同。
TDM（临床药物监测）是在药代动力学原理的指导下，应用现代的分析技术，测定血液中或其他体液中的药物浓度，用于药物治疗的指导与评价
TDM的目的和意义：
给药方案个体化
在什么情况下，那些药物需要TDM1.血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物2.
药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物3.在某些病理状态下4.合并用药时，药物之间的相互作用5.
需要长期服用的药物6.
中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物
药物临床评价1.病人的选择2.临床试验终点的选择
二、临床试验设计的四项原则1.无效假设第Ⅰ类错误：
假阳性误差α第Ⅱ类错误：
假阴性误差β2.对照原则平行对照－组间对照交叉对照－组内和组间交叉对照3.随机原则4.双盲及安慰剂原则
（1）安慰剂的作用：
避免假阳性；
检测临床试验方法的灵敏度
（2）安慰剂的治疗作用和副作用适应症：
1.新药试验中作阴性对照。
2．轻度精神忧郁的治疗。
3．不需要药物治疗的病人。
4．慢性疾病。
禁用症：
昏迷病人；
危重病人；
儿科病人;
细菌感染病人等
一期临床试验：
目的：
研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，为II期临床提供安全有效的给药方案。
在健康志愿者身上试验。
1.人体耐受性试验2.药代动力学试验在健康志愿者进行药动学参数和生物利用度测定。
二期临床：
确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。
三期临床：
II期的延续，扩大的临床试验，完成300病例临床试验。
在较大范围内评价新药的有效性和安全性。
四期临床：
即上市后临床试验，又称上市后监测。
进一步考察新药的安全有效性。
包括以下内容：
1.扩大临床试验2.特殊对象临床试验3.补充临床试验
体内药物两相代谢：
脂溶性药物——氧化还原水解（一相）——结合（二相）如葡萄糖醛酸——水溶性药物。
1．加速药物代谢，降低药效巴比妥类。
2．使某些药物转化为毒性产物a：
芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。
b:
形成不稳定的环氧化物，增加毒性。
3．疾病治疗:
黄旦病人，新生儿高胆红素血症，氯霉素引起的灰婴综合症。
药物经肾排泄的两个基本因素a：
药物本身的性质脂溶性。
b:
肾排泄功能－内源性肌酐清除率，肌酐清除率（CLcr）:
肾脏在单位时间内把一定体积血浆中的肌酐完全清除的血浆体积数。
内源性肌酐清除率是反映药物排泄的肾功能指标。
内源性肌酐清除率得推算。
下列公式可近似计算CLcr:
⑴粗略计算男性病人：
Clcr＝100/Ccr-12女性病人：
Clcr＝80/Ccr-12Ccr位肌酐浓度。
⑵考虑体重和年龄：
男性病人：
CLcr=W（29.3-0.203Y）/14.4Ccr女性病人：
CLcr=0.8CLcr（男）W:
体重；
Y：
年龄。
肾功能低下时，剂量调节因子得计算⑴查表法
（2）计算法，剂量调节因子＝1/F（Kf-1）+1。
F:
原形药物排泄百分率。
Kf：
相对肾功能估计测得内源性肌酐清除率÷
120ml/min
剂量调节因子的应用
肾功能低下时调节剂量的步骤
⑴先确定肾功能正常者的剂量⑵查出该药的原形药物或活性代谢物由肾排泄得百分比⑶估计病人的相对肾功能⑷求得肾功能低下时剂量调节因子（A）⑸如剂量不变，可改变给药间隔。
使用剂量调节因子的前提（在什么条件下才有价值）⑴在治疗血药浓度范围内，呈一级动力学特征⑵代谢物无活性，无毒性⑶尿毒症病人中，药物的吸收、分布和代谢无差异⑷尿毒症病人中，药物敏感度无差异⑸药物经肾排泄与CLcr呈直接的比例关系
肾衰时剂量调节的前提（什么条件下进行剂量调节）
⑴原形药物经肾排泄≥50％⑵CLcr≤50％正常值⑶药物的治疗指数小，剂量反应曲线较陡者。
肾功能低下时，药物消除的类型。
药物总消除速率常数K有两部分：
K=Kr+Knr，Kr:
肾消除；
Knr:
肾外消除。
Kr=αCLcr，K=αCLcr+Knr。
药物在体内的消除分3种类型：
A类：
Knr=0,α≠0。
药物的消除几乎全部经肾消除，肾外消除为0。
B类：
Knr＞0,α=0药物经肾外消除，无肾消除。
C类：
Knr＞0,α≠0药物的消除有经肾和非肾两部分。
单基因遗传的特点：
家族性强;
在人群中分布特点呈不连续的多峰曲线。
如异烟肼
多基因遗传特点：
⑴每对基因的作用都较小，多个基因的作用迭加后呈现明显的后果；
⑵基因之间无显性和隐性之分；
⑶数对基因排列组合较单基因远为复杂，易受环境因素的影响，故表现千差万别。
⑷人群分布呈正态分布,虽有家族性，并不按孟德尔规律传递.
药物的致畸作用⑴药物对卵的影响⑵胚胎期药物致畸:
一般认为妊娠头三个月是致畸最敏感期，13－56天（3－8周）。
⑶药物引起先天性畸形，与下列因素有关：
a:
是否属于致畸药物b:
能否达到胚胎c:
接触时间d：
胚胎发育阶段⑷药物致畸作用的表现:
器官或躯体畸形b:
躯体和智力的生长发育迟缓c:
死胎
血药浓度上升相，产生药效的三种动力学模式：
⑴当S<
2,尤其在1左右，产生的药效是渐进模式（量反应）⑵当S>
6,以S=6为例，为药效突进模式（类似质反应）⑶当S在3－5之间，为药效过渡式模式。
血药浓度下降时3种药效动力学模式：
⑴S=2,药效与血药浓度平行下降。
⑵S<
2,血药浓度下降与药效减弱呈逆时针分离。
⑵S>
2,血药浓度与药效呈顺时针分离。
药物及药效在体内消除的三种状态：
药物消除小于药效消失－顺时针分离,其原因：
（1）受体对药物的亲和力小，解离系数大。
（2）
受体附近的药物被迅速代谢而失活。
（3）药物转化为拮抗剂。
（4）受体向下调节，出现快速耐受性。
（5
）S>
>
2药物消除大于药效消失－逆时针分离机制：
（1）平衡因素的滞后
（2）受体对药物的亲和力大，解离系数小。
（3）药物与受体的不可逆结合。
（4）受体向上调节，产生增敏现象。
（5）体内产生活性代谢产物。
（6）药物的后作用。
（7）S<
<
2.。
药物体外代谢研究的方法有哪些？
1.肝微粒体体外温孵法。
2.重组p450酶体外温孵法。
3.肝细胞体外温孵法。
4.离体肝灌流法。
⑸、肝切片法。
药物的跨膜转运方式:
被动扩散.特点：
1）、顺浓度梯度转运2）、无选择性，与药物的油/水分配系数有关3）、无饱和现象4）、无竞争性抑制作用5）、不需要能量。
孔道转运:
特点：
1）主要为水和电解质的转运2）转运速率与所处组织及膜的性质有关。
特殊转运:
1）逆浓度梯度转运2）常需要能量3）有饱和现象4）有竞争性抑制作用5）有选择性。
其它转运方式:
易化扩散：
类似于主动转运，但不需要能量。
胞饮:
主要转运大分子化合物
血浆蛋白结合率及常用的测定方法:
1、平衡透析法2、超过滤法。
平衡透析法原理：
结合型药物不易透过半透膜的特性。
注意事项:
1）透析时间平衡时间与温度有关以确保平衡。
2）药物与膜的结合问题3）药物稳定性问题。
4）Donnan效应膜两侧的电荷特性不同。
5）蛋白变性问题。
6）空白干扰，膜中溶解一些成分会干扰药物测定。
超滤法：
原理：
利用压力将游离药物快速通过滤膜进入到另一侧。
注意：
1）根据分子大小选择合适的孔径2）注意滤膜的吸附问题3）过滤速度应该适当快一些，滤量应少一些
影响药物吸收的因素：
1.药物和剂型：
药物的理化性质，剂型会影响药物的溶解，释放和转运，处方工艺也会有影响，如缓控释制剂。
2.给药的途径和部位，吸收的形式，途径等不一样。
3.药物的跨膜转运，其速度和程度。
4.疾病，例如胃肠道的疾病会影响药物吸收。
5.药物之间的相互作用，例如通过改变肠腔的PH，又或者是竞争同一转运载体等
非线性动力学的定义：
药物在体内的转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性,此时药物的消除呈现非一级过程,一些药动学参数如药物半衰期、清除率等不再为常数，AUC、Cmax等也不再与剂量成正比变化。
上述这些情况在药动学上被称之为非线性动力学
非线性药物动力学的动力学特征总结如下：
1．高浓度时为零级过程。
2．低浓度时为近似的一级过程。
3．消除速率和半衰期不再为常数，而与初始浓度C0有关。
4．AUC与剂量不成比例。
与线性动力学的区别：
1.AUC、Cmax不与剂量成正比变化。
2.转运和消除速率常数呈现为剂量或浓度依赖性。
3.消除速率和半衰期不再为常数，而与初始浓度C0有关
非线性药物动力学的鉴别方法
LogC—t图形观察法：
药物静注后，作logC—t图，若呈明显的上凸曲线可考虑为非线性动力学，若为直线或下凹曲线则可初步判断为线性动力学。
2面积法：
对同一受试者给予不同的剂量，分别计算AUC值，若AUC与X0间呈比例，说明为线性，否则为非线性。
若AUC随剂量增加较快，可考虑为非线性消除；
若AUC随剂量增加较慢，血管外给药的情况下可考虑为吸收出现饱和，即非线性吸收。
非房室模型统计矩方法定义：
非方式模型统计矩方法以概率论和数理统计学中的统计矩方法为理论基础，对数据进行解析。
内容包括：
零阶矩一阶矩二阶矩，在药代学中，零阶矩是AUC，和给药剂量成正比，是一个反映量的函数，一阶矩是MRT，反映药物分子在体内的平均停留时间，是一反映速度的函数。
二阶矩是VRT，反映药物分子在体内停留时间的差异大小
非房室模型和房室模型的优缺点比较：
非优点：
1）限制性假设少，只要求药时曲线尾端符合指数消除2）解决了不能用相同的房室模型拟合全部实验数据的问题3）比较灵活。
缺点：
不能提供药时曲线的细节，只能提供总体参数。
房优点：
可以提供药时曲线细节。
缺点：
1）使用存在假设和前提，只适用于描述在体内属于线性药动学特征药物的动态变化规律性，缓控释制剂和吸收不完全的不能用2）使用不够灵活，受限制比较大
生物利用度定义：
指药物活性成分从制剂中释放吸收进入体循环的相对速度和程度
生物等效性：
指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义（推测临床治疗效果差异的可接受性）
为什么用Tmax和Cmax代表吸收速度而不用Ka？
药物吸收速度快，则其峰浓度高，达峰时间短，因此，用Tmax和Cmax代表吸收速度，而且直接就能从药时曲线上看出来，能直观准确的反应出给药后药物的吸收速度，具有实际意义。
Ka为吸收速率常数，是药物在一定条件下的基本性质，为一固定值，但Tmax和Cmax会随环境不同而改变，所以更准确。
生物利用度等效<
=>
临床等效疗效不良反应不一定等同。
等价的前提是：
药物必须经过吸收进入体循环到达作用部位，但实际上有例外
体内样品的特点:
1.血浆药物物浓度低：
如血浆中药物浓度很低，通常是g级ng级pg级fg级，而每次取血量又有限，因此常规的化学分析方法是不适合的2.干扰因素多：
蛋白质，内源性化合物，代谢产物，无机盐3.个体差异大：
同一受试者服同一剂量的药物，两次服药后测出的血药浓度可能不一样，这主要是由于个体生理因素影响药物吸收。
检测线性范围大4.样本量大：
几百上千个样本
生物样品测定中方法学确证包含的内容和要求：
1.灵敏度：
用定量限（LowLimitofQuantitation，LLOQ）表示。
LLOQ是标准曲线上的最低浓度，它是通过准确度，精密度和变异性求出的，一般用ng/ml或g/ml表示。
要求：
a.LLOQ能检出Cmax的1/10－1/20浓度b.能测出3－5个生物半衰期的药物浓度。
2.精密度：
精密度用批间、批内变异系数（RSD）来表示，RSD＝S/X×
100%，选在标准曲线范围内的高、中、低三个浓度进行试验，其中一个为LOQ或接近LOQ，一个为中间浓度，另一个为标准曲线的上限附近。
每一浓度至少重复5次以上，连续3天。
RSD<
15％，在LOQ附近可放宽到20％。
低浓度<
3*LLOQ。
高浓度：
75~90%的标准曲线最高浓度。
3.分析批：
包括待测样品、适当数目的标准样品和质控样品的完整系列。
4.选择性：
选择性是指当有干扰物存在时准确测量被测物的能力，如果一个方法对一个物质有响应，且能和其他干扰的响应区分开来，则称此方法有选择性。
5.准确度：
测试结果和真值的一致程度，在真实浓度的80~120%范围内，RSD<
20％，可用回收率表示。
为保证方法学的准确性，要求在标准曲线范围内至少选高、中、低三个浓度，重复5次，回收率要大于70％，达不到要求应说明原因。
一般RSD<
15%在低浓度时RSD<
20％。
6.标准曲线。
a.应覆盖整个待测样本的浓度范围，不得外推；
b.应由5～8个浓度水平组成；
c.不一定是直线，可以是二项式回归；
尽量简单。
c.直线回归截矩不应明显偏离原点d.相关系数要求：
色谱法大于0.99，生物法大于0.98；
7.样品的稳定性试验：
常温放置试验，冰箱冷冻放置试验，样品反复冻融试验，贮备液的稳定性试验：
样品提取后流动相稳定性试验！
！
稳定的程度和标准依据试验要求而定。
8.重现性：
分析方法相同的情况下，间隔一段短时间后测定结果的分散程度：
不同实验室间测定结果的分散程度。
9.标准样品：
在生物介质中加入已知量的分析物配制的样品，用于建立标准曲线，计算质控样品和未知样品中分析的浓度10.质控样品：
即QC样品，在生物介质中加入已知量的分析物配制的样品，用于监测生物分析方法的重现性和评价每一分析批中未知样品分析结果的完整性和正确性：
标准样品和质控样品必须分两次配制！
最好不同人配制
生物等效性的统计学方法：
1.双单侧t检验法2.90%置信区间法
临床药物动力学（clinicalpharmacokinetics）概念：
是药物动力学原理在临床治疗中的应用，具体地讲是利用血药浓度检测数据对个体病人给药剂量进行调整，使临床用药更加安全有效。
这一工作有时也被称之为治疗药物检测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）。
临床药动学的目的：
某种药物的药动学参数通常是在正常人体或一般病人得到的，药品说明书中推荐的剂量也是对一般人群适用的，但在临床上由于每位病人的生理、病理状况有所不同，对药物在体内的吸收、转运、代谢、排泄过程会产生一定的影响。
所以药品说明书中推荐的剂量对一部分人是适用的，但对一部分人来说，由于吸收或代谢等方面的原因，血药浓度达不到有效的治疗浓度；
而对另一部分病人来说，由于药物在体内消除较慢，血药浓度超过中毒浓度而出现毒副反应。
所以开展临床药物动力学研究和应用是十分必要的。
记住一句话：
为了避免用药时的个体差异，实现给药方案的具体化和个体化，以实现用药的安全有效
哪些药物需要进行临床药物监测：
1.治疗指数比较小。
2.疗效和不良反应和血药浓度相关性比较大、3.长期用药。
4.在疾病状态下用药。
5.药物代谢的个体差异大。
6.合并用药，药物之间存在相互作用。
7.中毒症状和疾病本身症状很相似
血药浓度变化的影响因素：
1.剂型因素：
药物的化学结构，理化性质，剂型因素等决定了药物的吸收速度和吸收程度，也决定了其在体内的分布和消除特征；
2.生理病理因素：
种族，性别、年龄、身高、体重及病理因素、遗传因素、营养状况等也会影响药物在体内的处置过程
老年人的药物动力学：
:
吸收：
1老年人胃液分泌机能下降，从而胃酸分泌减少，胃内的PH上升，是酸性药物吸收减少，碱性药物吸收增加，在胃酸中不稳定的药物吸收增加。
2消化道的运动性能下降，从而影响到吸收3）胃肠道的血流量减少，药物吸收减少分布：
1岁年龄的增大，人体的机体组成发生变化，脂肪组织增多，利于脂溶性药物的分布，而不利于水溶性药物的分布。
2）老年人体内合成白蛋白减少，所以酸性药物与血浆蛋白结合的减少，分布到组织中的增多，而酸性糖蛋白增多，所以碱性药物分布减少。
代谢1）肝细胞减少，所以代谢减少。
2）肝药酶活性和量下降，所以代谢减少。
排泄：
肾脏功能下降，肾血流量减少，肾小球滤过量下降，从而消除减慢，易于积聚
婴儿：
吸收可以经胎盘直接吸收入胎儿自身体内，也可以进入羊水中，形成羊水肠道循环。
分布1）脂肪组织小，不利于脂溶性药物的分布。
2）血脑屏障比较弱，药物容易进入中枢。
3）血浆蛋白少，故药物容易向组织分布。
代谢：
肝功能尚未发育完全，故代谢慢，容易积聚。
1）药物在胎儿体内的代谢物多为水溶性，不易经过胎盘屏障重新进入母体消除，容易积聚。
2）胎儿的肾功能尚未发育好，排泄能力比较差
儿童:
口服吸收生物利用度低，头皮吸收的高。
分布：
儿童体液比较多，药物容易分布，儿童血浆蛋白结合率低，易于分布。
药物代谢率低，半衰期呈马鞍形缩短。
肾血流量和肾小球滤过率比较低
肝功能不全的药动学
1.药酶的含量和活性下降：
2.肝细胞广泛被破坏，故肝清除率下降。
3.药物与血浆蛋白的结合率下降，游离药物增多，容易中毒。
4.肝血流量减少，肝肠循环减少。
5.首过效应低下和生物利用度增加
肾功能不全的药动学
肾功能障碍会导致尿毒症，又产生胃炎，引起消化道管壁水肿，肾功能障碍导致内源性毒物积聚，血氨和胃内氨增高，胃内的PH会升高，药物解离度发生变化，生物利用度下降。
蛋白结合率下降，因为血浆蛋白合成减少，其次内源性物质会竞争蛋白质的结合位点，再者尿毒症时，血浆蛋白结合位点发生构型改变.代谢，某些药物会发生代谢上的变化.4.排泄，排泄变慢，易积聚发生毒性反应
临床实验应遵循的原理：
公正，尊重人，力求使受试者受益，避免伤害，即GCP
临床血药浓度监测：
一.基本原理:
1.肾消除和非肾消除:
大多数药物主要是通过肝脏代谢和肾脏排泄而消除的。
为了计算的方便，我们将通过肾脏排泄的药物消除称为“肾消除”，而把肝脏代谢的部分和肝肾以外的其它消除统称为“非肾消除”，基于这一概念，药物的清除率和消除速率常数也是由两部分组成的CLtotal=CLr+CLnr,k=kr+knr2.肌酐是肌肉在正常的能量代谢过程中所产生的一种代谢产物，它在体内的清除过程主要在肾脏进行，且近曲小管和远曲小管基本不对它分泌和吸收，所以肌酐的清除率就等于肾小球滤过率，其数值应与药物的肾消除速率常数成正比。
所以式6-2可改写为：
k=aCLcr+knr。
上式中CLcr代表肌酐清除率，cr为肌酐（creatinine）的缩写，a为常数。
表6-5列举了部分药物的CLcr和a值。
临床前药动学的目的：
临床前药动学研究的主要目的是阐明新药在体内吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion）的经时过程（简称ADME）及其动力学特征，并提供新药在体内的一些重要的药动学参数，揭示新药在体内动态变化规律性。
临床前药动学的意义：
1.为设计和优化临床研究给药方案提供重要依据，确保临床研究用药的安全性和合理性。
2.有助于我们了解药效或毒性的靶器官，阐明药效或毒性产生的物质基础。
3.为药效学和毒理学评价提供重要的线索，对发展更为安全有效的新药及拟定中毒解救措施具有指导意义。
临床前药动学研究实验设计的基本原则：
1、实验药品：
实验所用的药品应与药效学和毒理学研究使用的药品相一致。
2、实验动物：
一般采用健康成年动物。
常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬和猴等。
（1）首选动物：
尽可能与药效学和毒理学研究所用的动物一致。
（2）尽量在清醒状态下进行实验并从同一动物多次采样。
（3）创新药应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；
另一种为非啮齿类动物，其主要目的是要了解药物的体内过程是否存在明显的种属差异。
（4）实验中应注意雌雄动物兼用，以便了解药物的体内过程是否存在明显的性别差异，如发现存在明显的性别差异，应分别研究药物在雌雄动物体内的动力学过程，并分析和比较药动学的性别差异。
（5）口服药药物不宜选用兔等食草类动物，因为这类动物的吸收不规则，不宜用于口服药物的药动学研究。
3.剂量：
临床前药动学研究应设置至少三个剂量组，剂量的选择可以参考药效学和毒理学研究中所用的剂量，其高剂量最好接近最小中毒剂量，中剂量相当于有效剂量，这样所得结果更有利于解释药效学和毒理学研究中的现象。
设置三个剂量的主要目的是考察药物在体内的动力学过程是否属于线性，如为非线性动力学则应研究剂量的影响。
4.给药方式和途径：
所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药相一致，对于大动物（如犬等）应使用与临床一致的剂型。
5.生物样品中药物分析方法的选择
最重要的代谢酶——P450酶，其生物学特性
1）P450酶是一个多功能的酶系：
可以在催化一种底物的同时产生几种不同的代谢物；
2）P450酶对底物的结构特异性不强：
可代谢各种类型化学结构的底物；
3）P450酶存在明显的种属、性别和年龄的差异；
4）P450酶具有多型性，是一个超级大家族：
5）P450酶具有多态性：
按代谢速度快慢可分为强代谢型和弱代谢型。
多态性主要是由于其基因缺陷所致，这种基因缺陷可能是由遗传变异所造成的。
6）P450酶具有可诱导和抑制性
生物样品分析方法的特点：
生物样品是指来自于生物机体的血、粪便、尿液或其他组织的样品，与一般的含量测定样品不同之处在于生物样品中的药物浓度低、干扰物质多（包括外源性物质如食物、其它药物和药物本身的代谢物等及内源性物质如激素、维生素、胆酸、脂肪酸、氨基酸和生物胺等）、样品量少以及个体的差异大。
因此必须建立灵敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对
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