抗肿瘤药物不良反应处置预案终版Word文件下载.docx
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分级
白细胞
(×
109/L)
中性粒细胞
血小板
血红蛋白
(g/l)
0度
>4.0
>2.0
>100
>110
Ⅰ度
4.0~3.0
2.0~1.5
99~75
109~95
Ⅱ度
3.0~2.0
1.5~1.0
74~55
94~80
Ⅲ度
2.0~1.0
1.0~0.5
49~25
79~65
Ⅳ度
≤1.0
≤0.5
<25
<65
(二)消化道反应
临床主要表现:
恶心、呕吐、厌食、急性胃炎、腹泻、便秘等,严重时出现胃肠道出血、肠梗阻、肠坏死,还有不同程度的肝损伤。
消化道反应是化疗药物最常见的毒性反应,分为五级:
表2化疗后消化道反应的分级
分级项目
恶心、呕吐
口腔炎
腹泻
无
恶心
疼痛
短暂(<2天)
恶心、呕吐可控制
溃疡能进食
能耐受(>2天)
恶心、呕吐难控制
溃疡能进流质食物
不能耐受,需治疗
恶心、呕吐治疗无效
不能进食
血性腹泻
(三)神经系统反应
外周神经包括肢体麻木和感觉异常、可逆性末梢神经炎、深腱反应消失、下肢无力。
中枢神经包括短暂语言障碍、意识混乱、昏睡、罕见惊厥和意识丧失。
植物神经包括小肠麻痹引起的便秘、腹胀。
听神经包括耳鸣、耳聋、头晕,严重者有高频听力丧失。
引起神经系统毒性的药物有:
紫杉醇、异环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、奥沙利铂等,且神经毒性多与药物剂量相关。
(四)心血管系统
心电图改变、心律失常,非特异性ST-T段异常,少数患者可出现延迟性进行性心肌病变。
蒽环类药物心脏毒性反应较为突出,呈剂量累积性,如阿霉素积累量超过600㎎/㎡时,心肌病发生率可达15%以上,目前推荐阿霉素的累积剂量不得超过500㎎/㎡。
(五)呼吸系统
肺毒性包括间质性肺炎、肺水肿、肺纤维化、急性呼吸衰竭等。
急性型可发生在治疗期间的任何剂量之间,初期发生干咳,X线检查阴性,几天到几周X线片显示快速进行性改变,血氧值降低而需要给氧。
急性肺毒性作用不可逆。
慢性型主要与剂量有关,开始时患者出现干咳但不发热,当X线片显示进行弥漫性浸润改变时,应进行肺活检并停止治疗。
主要药物有博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤、吉非替尼等。
(六)泌尿系统
肾损害包括肾功能异常,血清肌酐升高或蛋白尿,甚至少尿、无尿、急性肾功能衰竭。
化学性膀胱炎包括尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化。
代表药物为顺铂。
(七)变态反应
一般变态反应临床主要表现:
皮疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、过敏性休克等。
引起变态反应的常见药物有:
左旋门冬酰胺酶、平阳霉素、博来霉素、紫杉醇、蒽环类药物、鬼臼毒类药物等。
(八)局部组织刺激反应
给药部位静脉炎。
静脉注射时漏出血管外造成疼痛,引起局部皮肤组织溃疡,甚至坏死。
常见外渗引起不同程度的局部损害药物有:
蒽环类、放线菌素D、丝裂霉素、长春碱类、鬼臼乙叉苷、氟尿嘧啶、紫杉醇、米托蒽醌、卡莫西汀、达卡巴嗪等。
(九)其他
脱发(常见,通常为可逆性)、低钠(镁、钾)血症、高钙血症、刺激性结膜炎、视神经病、视网膜色素沉着、致盲、性腺功能失常,还可导致白血病、肾癌、膀胱癌。
四、应用抗肿瘤药物注意事项
(一)治疗前所有患者必须有明确的诊断,一般应当有病理或细胞学诊断。
多数抗肿瘤药物有一定毒性,所以不能作“诊断性治疗”或安慰剂,以免给患者带来不必要的伤害。
(二)患者需要一般状况良好(Karnofsky记分在50~60以上,WHO记分为0~1),记分和肝肾功能正常才能耐受抗肿瘤治疗。
凡有以下情况者应当谨慎考虑药物和剂量:
年老体弱、以往接受多程化疗或(及)放疗、肝肾功能异常、明显贫血、白细胞或(及)血小板减少、营养不良、肿瘤导致多发骨转移、肾上腺功能不全、有发热感染或其他并发症、心肌病变、过敏体质、有出血倾向、食管或胃肠有穿孔倾向者。
已有明显恶液质的患者,除非所患是敏感肿瘤,由于不能耐受抗肿瘤治疗的不良反应,一般应当不用化疗和生物治疗。
(三)确定抗肿瘤治疗后应制定具体计划,选用合适的药物、配伍、剂量、给药途径、方法和疗程。
按体表面积计算给药剂量较为可靠,不可长期用药或提高剂量。
治疗中必须密切观察有无过敏、消化道反应、骨髓抑制、肝肾功能损伤等,并给予适当的对症处理。
(四)疗程结束后应当长期随访,观察可能的远期不良反应。
(五)在治疗出现下列情况时应当立即停药,并采取必要的措施:
呕吐频繁、影响进食或电解质平衡;
腹泻超过每日5次或出血性腹泻;
任何3度以上的不良反应;
心肌损伤;
中毒性肝炎;
中毒性肾炎;
化学系肺炎或肺纤维化;
穿孔、出血、栓塞、休克等严重并发症。
五、抗肿瘤药物不良反应的防治对策
(一)外渗
抗肿瘤药物在输注过程中漏入或浸润到皮下会发生局部反应,包括局部渗漏引起组织反应或坏死,严重者可发生栓塞性静脉炎。
这与抗肿瘤药物的组织刺激性有关。
引起强刺激性的药物有:
更生霉素、多柔比星、柔红霉素、丝裂霉素、氮芥、光辉霉素、长春新碱、长春花碱、长春瑞宾等。
如果发生药液外渗或栓塞性静脉炎,处理措施:
1.一旦发生药物外渗,立即停止输液,将针头保留并接注射器回抽漏于皮下的药物。
2.皮下注射解毒剂:
局部外敷氢化考的松,肿胀严重的也可以使用50%硫酸镁局部湿敷;
根据情况给予药物封闭,如用0.4%普鲁卡因(0.2%普鲁卡因1ml+生理盐水4ml配制)局部封闭,既可以稀释外漏的药液和组织药液的扩散,又可以起到止痛的作用。
如疼痛不止可用氯乙烷表面麻醉止痛。
3.局部冰块冷敷12~24小时,可使血管收缩,减少药物吸收。
冷敷时注意观察局部有无红斑、苍白等,防止冻伤。
4.发生外渗的患肢要抬高制动,避免患处局部受压,外渗部位禁忌热敷,以免加重组织吸收导致局部水肿坏死。
一般而言,静脉炎的处理防胜于治。
在使用强刺激性药物时,应将药物稀释到一定浓度,滴注时调节好滴速,不宜过快。
选择深静脉或中央静脉置管对预防栓塞性静脉炎有很大帮助。
(二)过敏反应
较易发生过敏反应的细胞毒药物有紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、替尼泊苷、博来霉素、多柔比星、左旋门冬酰胺酶、顺铂、奥沙利铂等。
分子靶向药物中,其中带有非全人源成分的单克隆抗体,如利妥昔单抗、西妥昔单抗等都可能导致过敏反应。
过敏反应可分为局部和全身:
局部过敏反应表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑,常见于多柔比星和表柔比星;
在用药开始后15分钟内出现的症状或体征应视为全身性过敏反应,可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等。
患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心、失听、眩晕、寒战、腹痛、排便感及焦虑等。
应用易发生过敏的抗肿瘤药物前,可预防性使用地塞米松等药物,输液期间严密观察,并根据过敏反应分级情况,对症应用肾上腺素、沙丁胺醇、甲强龙等。
处理措施:
1.立即停止使用引起过敏的药物,就地抢救,并迅速报告医生。
2.立即平卧,皮下注射肾上腺素1mg,小儿酌减。
如症状不缓解,每隔30min再皮下注射或静脉注射0.5mg,直至脱离危险期,注意保暖。
3.改善缺氧症状,给予氧气吸入,呼吸抑制时应给予人工呼吸,喉头水肿影响呼吸时,应立即准备气管插管,必要时配合施行气管切开。
4.迅速建立静脉通路,补充血容量,必要时建立两条静脉通路。
应用晶体液、升压药维持血压,应用氨茶碱解除支气管痉挛,给予呼吸兴奋剂,此外还可给予抗组胺及皮质激素类药物。
5.发生心跳呼吸骤停,立即进行胸外心脏按压、人工呼吸等心肺复苏的抢救措施。
6.观察与记录,密切观察患者的意识、体温、脉搏、呼吸、血压、尿量及其他临床变化,患者未脱离危险前不宜搬动。
(三)发热
已知能引起发热的细胞毒性药物有:
博来霉素、更生霉素、多柔比星、吉西他滨、氮芥、光辉霉素、氮烯咪胺、左旋门冬酰胺酶、高剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。
大多数细胞因子和单克隆抗体也可引起发热反应。
发热反应一般不需特别处理。
有博来霉素引起的过高热,系罕见敏感个体直接释放致热源所致,也有与疾病相关的发热,如淋巴瘤患者在使用博来霉素过程中发热的现象,因此在淋巴瘤患者中使用博来霉素,应在用药前以低剂量(1mg)做皮肤试验,严密观察体温、血压。
如果有过敏反应发生,应及时补液,使用退热剂及激素处理,可避免发生严重后果。
(四)造血系统反应
在细胞毒药物中,除了博来霉素、门冬酰胺酶和长春新碱等少数药物有轻微的骨髓抑制作用外,几乎所有的细胞毒药物都有骨髓抑制反应。
干扰素和三苯氧胺也可引起白细胞减少,但多不严重。
皮质激素在某种程度上有骨髓保护作用。
现在也发现少数靶向药物,如索拉菲尼也可有轻至中度的骨髓抑制作用。
抗肿瘤药物引起骨髓抑制的程度与患者个体骨髓贮备能力关系密切。
骨髓抑制的处理措施:
1.骨髓抑制0度:
不需任何处理。
2.骨髓抑制Ⅰ度者:
①利可君20mgpotid;
地榆生白片0.4gpotid;
复方阿胶浆20mlpotid;
②血小板减少者:
氨肽素1.0gtid。
3.骨髓抑制Ⅱ度者:
复方阿胶浆20mlpotid;
②GM-CSF100μgihqd升至10.0×
109/l停药;
③每周查血常规两次;
④床边隔离、消毒、预防外伤;
⑤血小板减少者:
氨肽素1.0gtid;
白介素-111.5mgihqd×
7—14;
⑥抗菌药物:
青霉素类或头孢类抗菌药物。
4.骨髓抑制Ⅲ度者:
地榆生白片0.4gpotid;
②GM-CSF100μgihbid升至10.0×
109/l停药或粒细胞集落刺激因子150μgihqd升至5.0×
109/l;
③每周复查血常规两次;
白介素-1175μgihqd×
⑦止血药物:
蛇毒血凝酶1mlivqd;
氨甲苯酸0.2g+酚磺乙胺2.0givdrip;
⑧悬浮滤白红细胞输注纠正贫血。
5.骨髓抑制Ⅳ度者:
109/l;
白介素-1175μgqd×
青霉素类或头孢类或更高级别抗菌药物;
⑧血小板悬液输注;
⑨悬浮滤红细胞输注纠正贫血;
⑩发热者:
药敏+血培养。
(五)胃肠道反应
胃肠道反应也是常见的化疗不良反应,可表现为黏膜炎、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛腹泻等,严重者甚至出现血性腹泻。
食欲不振为化疗最初反应,出现于化疗后1~2天,一般无需特殊处理。
孕酮类药物有助于改善食欲。
1.恶心和呕吐
较易引起恶心呕吐的化疗药物有环己亚硝脲、甲基苄肼等药物或静脉滴注氮芥、顺铂、氮烯咪胺、多柔比星、链脲霉素等。
目前用于止吐的药物有:
①5-羟色胺3型(5-HT3)受体拮抗剂;
②甲氧氯普胺;
③地塞米松;
④氯丙嗪等。
目前常单用5-HT3受体拮抗剂或联合地塞米松,可加用镇静药物如地西泮、异丙嗪等。
2.黏膜炎
在癌症治疗过程中,40%的标准化疗患者和60%的骨髓移植患者可有口腔黏膜炎。
直接口腔毒性一般发生于化疗后5~7天。
以抗代谢与抗生素类肿瘤药物多见,往往首先见于颊粘膜和口唇交接处,对酸性刺激敏感为早期线索,有龋齿和牙周病者多较严重,反应常与剂量有关并呈累积性。
体质衰弱和有免疫抑制的患者易继发真菌感染。
在给予可能引起口腔炎的药物时,事先宜对患者介绍有关口腔卫生及护理的常识。
发生口腔炎后的处理为:
①持续而彻底的口腔护理,经常特别是进食后用复方硼砂液、3%重碳酸钠或3%双氧水漱口。
出现霉菌感染多伴有白斑或白膜,应以制霉菌素液漱口或用含制霉菌素的口腔涂剂局部涂布。
口腔溃疡还可选用中成药如冰硼散、珍珠散或锡类散涂布。
②合理调整进食,应进相当于室温的高营养流汁或饮食,避免刺激性食物。
急性期疼痛明显时可在进食前15~30分钟用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因或利多卡因止痛。
③加强支持治疗,纠正水盐电解质失衡。
3.腹泻
化疗药物引起的腹泻最常见于抗代谢药,如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。
较常引起腹泻的有更生霉素、羟基脲、柔红霉素、伊立替康、亚硝脲类、紫杉醇、吉非替尼、索拉菲尼等。
干扰素和白介素-2也可引起腹泻。
如果出现化疗后的腹泻,处理原则:
①进低纤维素、高蛋白食物,补充足够液体;
②避免对胃肠道有刺激的药物;
③多休息;
④止泻药;
⑤必要时静脉补充液体和电解质;
⑥腹泻次数1日超过5次以上或有血性腹泻者应停用有关化疗药物。
伊立替康引起的延迟性腹泻是指伊立替康化疗结束24小时后出现的腹泻,中位发生于5~7天,但整个化疗间歇期都有可能发生。
一旦发生延迟性腹泻立即给予洛哌丁胺(易蒙停)2片并补充大量液体,继之每2小时1片,直至末次稀便后继续服12小时,最多不超过48小时以免引起麻痹性肠梗阻。
值得注意的是不应预防性使用洛哌丁胺。
如按上述治疗腹泻仍持续超过48小时,则应开始预防性口服广谱抗菌药物,并给予胃肠外支持治疗,同时改用其他抗腹泻治疗,如生长抑素八肽。
4.便秘
使用有神经毒性的化疗药物有可能导致便秘,这些药物包括长春花生物碱(长春新碱、长春花碱、长春酰胺、长春瑞滨)、依托泊苷和顺铂。
其他如多西他赛、米托蒽醌等也有报告。
长春花生物碱尤以长春新碱最为突出,偶可发生麻痹性肠梗阻。
对高龄患者有必要减量使用。
处理:
①膳食富含纤维,多食新鲜水果和蔬菜,充分摄入液体;
②缓泻剂软化大便;
③控制使用5-HT3受体拮抗剂的次数;
④必要时通过腹部X光片了解肠道情况。
(六)皮肤反应
常见的皮肤反应有脱发、荨麻疹、红斑浮肿、色素沉着症、皮疹等。
脱发以蒽环类和植物类药物最为明显,一般发生在首剂化疗后2~3周,在停化疗后6~8周可逐渐长出。
应预先向患者说明可能出现的反应,减轻患者恐慌。
吉非替尼、西妥昔单抗等可引起甲沟炎。
手足综合征以卡培他滨和索拉菲尼最为明显,脂质体阿霉素也有报道。
有文献报道塞来昔布(西乐葆)和维生素B6有一定的预防作用。
(七)心脏毒性
心脏毒性以蒽环类药物最为常见,其中阿霉素的心脏毒性最为严重。
阿霉素的心脏毒性通常分为两类:
急性毒性型,在用药后数小时至数天发生,可逆性的,停药后数天至2个月内可以恢复正常,但少数患者可能出现心包炎;
延迟型发生于用药1~6个月后,主要表现为难逆转的心肌病变或心衰,大多发生于使用总量超过400㎎/㎡的患者。
曲妥珠单抗(赫赛汀)所致的心脏毒性往往开始表现为舒张性左心室功能不全,而后发展成为收缩性左心室功能不全,大多都是轻微的、非特异性的,发生Ⅲ-Ⅳ度心功能不全者较少。
表阿霉素的心脏毒性较阿霉素低,发生心脏毒性的累积剂量为900㎎/㎡。
对于有心脏疾病的患者,或纵膈接受过放疗的患者,蒽环类药物需要慎用,累积剂量应低于上述标准。
对于可能导致心脏毒性的药物,应根据说明,严格把握用药指征,控制用药累积剂量,联合化疗应注意避免心脏毒性药物合用,并应监测心电图、心功能,联合应用右丙亚胺、辅酶Q10(20mgpotid)、维生素E(100~200mgpobid)、还原性谷胱甘肽(1.2givdripqd)等药物也有一定意义。
(八)肺毒性
约有10%接受化疗的患者出现肺损伤,绝大部分出现在治疗结束后2个月,最常见的表现为非特异性间质性肺炎和肺纤维化。
最常见的药物是博来霉素和亚硝脲胺、丝裂霉素等。
①低流量持续吸氧;
②抗生素:
青霉素类或头孢类或更高级抗菌药物;
③注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40mg~80mgivdripqd。
抗肿瘤药物的肺损伤起病快慢不一,需密切观察化疗患者的临床表观改变,注意区别肺转移与肺部感染,及时发现和治疗抗肿瘤药物的肺毒性,提高患者生存质量,延长生存时间。
(九)肝毒性
抗肿瘤药物引起的肝脏毒性多为急性损害,表现为中毒性肝炎和胆汁淤积,严重者可致肝硬化。
有肝功不全者应慎用或减量使用抗肿瘤药物,尤其是有肝损害的药物。
化疗期间予保肝支持治疗,可以有效预防肝脏损伤。
利妥昔单抗(美罗华)在乙肝病毒阳性患者中引起乙肝病毒激活,导致重症肝炎的报道屡有所见,因此在应用该药前应检测患者乙肝病毒DNA,DNA阳性者应慎用,或同时口服抗乙肝病毒药物。
一旦出现肝损害时可选用以下1~2种药物保肝治疗,当谷丙转氨酶>200IU/L时停止化疗。
①注射用还原性谷胱甘肽1.2ivdripqd;
②门冬氨酸钾镁30mlivdripqd;
③甘草酸二胺注射液20mlivdripqd;
④水飞蓟宾150mgpotid;
⑤联苯双酯7.5—15mgpotid;
⑥地塞米松5—10mgivdripqd。
(十)泌尿系统反应
大剂量抗肿瘤药物使用后肿瘤细胞短期内崩解,大量尿酸沉积,可影响排泄而导致肾功能损害。
顺铂是最易引起肾脏损害的药物,每次用药前需监测肾功能水平,当肌酐清除率小于60mL/min时应给予减量25%,小于30mL/min时停止用药。
顺铂用量较大时,要采用水化、利尿措施以保护肾功能,与还原性谷胱甘肽等保护剂合用,可减轻肾损害。
环磷酰胺可引起出血性膀胱炎,贝伐单抗可引起蛋白尿,严重时可引起肾病综合征。
(十一)神经系统反应
长春碱类药物对周围神经有较明显的毒副作用,可引起末梢神经炎,肠麻痹是其严重的不良反应。
异环磷酰胺和氟尿嘧啶可出现小脑共济失调。
顺铂可引起耳鸣和高频听力减退,发生率高达11%,严重者可致耳聋。
草酸铂可引起急性外周感觉神经异常,偶见可逆性的急性咽喉感觉障碍。
其可逆性的慢性外周神经病变主要表现为肢体感觉迟钝和(或)感觉异常,在累积剂量达到850mg/m2以上时尤为明显,发生率为82%,在治疗过程中,应当叮嘱患者勿进冷食、冷饮及勿接触冷水或其他冷的物品。
在以后的疗程中,将静脉输入的时间由2小时延长至6小时可以防止症状复发。
有效的治疗方案包括胆碱能受体激动剂,禁食和胃肠减压,静脉营养支持,预防性抗菌药物的使用,大剂量复合B族维生素,中医药,针灸,导泻灌肠;
注意保暖,特别是肢体末端;
口服甲钴胺(0.5mgtid)等。
(十二)出凝血障碍及处理
光辉霉素和左旋门冬酰胺酶最易引起出凝血障碍、贝伐单抗可引起出血和伤口愈合延迟,吉非替尼可引起鼻出血,伊马替尼可致肿瘤瘤体出血,调整用药周期并减少药物剂量,小分子靶向药物引起的凝血障碍发生率可大为降低。
对于可能出血的患者,必要时补充血小板治疗。
(十三)远期反应
较为常见的有生长迟缓、不育、免疫抑制、肝纤维化、神经损害和第二个原发恶性肿瘤。
化疗对性腺的影响可能是长时间的,甚至可能导致生殖能力的完全丧失。
应用烷化剂类药物白消安、苯丁酸氮芥及环磷酰胺常发生闭经,甲基苄肼和长春花碱也有同样作用。
甲氨蝶呤用于白血病维持治疗过程中,部分患者出现与肿瘤无关的骨折、骨质疏松和骨骼疼痛。
第二个原发性肿瘤在有效治疗后发生率可达6%-15%,可发生于治疗后12个月至20年,高峰见于3-9年。
同步放化疗可使第二个原发恶性肿瘤发生率升高。