ESMO指南解读胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊治和随访完整版Word文档格式.docx
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DE
2020版指南的前言中指出，尽管标题为GEP-NENs指南，但其主要关注点是散发性小肠NENs（smallintestinalNENs,SI-NENs）和胰腺NENs（pancreaticNENs,Pan-NENs）的诊治,因为这是晚期GEP-NENs中最常见的类型；
其他胃肠道来源的NENs的处理均应遵循同样的原则。
1发病率和流行病学
1997-2012年GEP-NENs的发病率增加超过6倍，与有远处转移的
NENs相比,局限性或局部进展NENs发生率增加更多。
根据美国国立癌症硏究所监测、流行病学和最终结果（surveillance,epidemiology,andendresults,SEER）数据库，美国GEP-神经内分泌瘤（neuroendocrinetumors,NETs）的年发病率估计为3.56/10万【3],欧洲发病率为（1.33-2.33）/10万⑷,这些数据大多来源于不同国家或区域的登记资料,且多为回顾性,之间存在差异。
大多数NENs为分化良好的NETs且为散发性的，男性略多于女性且预后较差。
需注意多发性内分泌肿瘤1型（multipleendocrineneoplasiatype1,MEN1）、原发于胰腺的VHL（vonHippel-Lindau）、结节性硬化症（tuberoussclerosiscomplexzTSC）和神经纤维瘤病等遗传相关性疾病，这些肿瘤多为多器官受累，MEN1和VHL与遗传相关的比率约为5%⑸。
全基因组测序显示17%的散发性Pan-NETs携带包括DNA修复基因（如MUTYH、CHEK2、BRCA2）在内的胚系突变⑹。
推荐要点
•虽然大多数NENs是散发性的，但需注意有无遗传背景因素,特别是在Pan-NETs中。
•多发性内分泌肿瘤（甲状旁腺功能亢进和/或垂体肿瘤）患者，有NENs家族史或相关疾病史者，具有疑似遗传疾病特征者，以及年龄<
40岁的胃泌素瘤患者均应考虑行基因检测（IV/A）。
2诊断与病理/分子生物学
2020版指南采用了世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）2017年和2019年GEP-NENs的分类标准〔卞】
（表2）。
肽类激素如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素和血清素等的特异性染色，可用于确定激素相关临床症状的来源，但免疫组化结果与临床症状有时并不完全一致，因为无功能NENs（non-functioningNENszNF-NENs）也可以合成生物活性物质。
当Ki-67指数与核分裂象分级不一致时，应就高不就低。
无法行SSTR功能显像检查时,可以进行免疫组化SSTR-2染色;
DAXX/ATRX和p53/RB突变可用于区分NETG3和神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinomaszNECs）（表3）。
表22019年世界卫生组织GEP-NENs分型⑺
形态学
分级
核分裂象Qmm?
）a
Ki・67指数（％）»
分化好的NETs
G1
<
2
3
G2
2〜20
3〜20
G3
>
20
分化差的NECs
•小细胞型
•大细胞型
MiNEN肿瘤样病变
注：
GEP-NENs为胃肠胰神经内分泌肿瘤；
NECs为神经内分泌癌；
MiNEN为混合性神经內分泌■非神经內分泌肿瘤；
*为ioHPF=2mm2,至少有40个（X40放大倍数下）核分裂密度最高的区域；
》为MIB1抗体，500〜2000个肿瘤细胞在核标记最高区域的百分比
表3相关生物标志物
生物标志物
检测方法
用途
证据级别/推荐等级
Ki»
67指数
（MIB1）
免疫组化
预后相关，NENs分级的基本组成
IV/A
SSTR-2/SSTR-5
无法行功能显像时可以检测受体
IV/C
DAXX/AFRX
Pan-NETs预后相关，与
NECs鑒别
P53/pRb
NECs诊断，或与NET
G3鉴别
MGMT
免疫组化，甲基化检測
预测替莫哇胺的疗效
IV/D
注:
NENs为神经内分泌肿瘤；
NECs为神经内分泌癌；
Pan-
NETs为胰腺神经内分泌瘤；
NET为神经内分泌瘤；
MGMT为0・6»
甲基鸟喋吟・DNA甲基转移酶
・病理诊断报告中需要包括形态学、肿瘤分级、嗜¥
各蛋白A（chromograninA,CgA）和突触素（Syn）等免疫组化染色。
根据临床需要选择行SSTR或肽类激素等的特异性染色，以及是否使用某些分子标志物进行诊断。
3分期和风险评估
疾病分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后指标且应进行持续评估
（HI/A）,欧洲神经内分泌肿瘤学会（EuropeanNeuroendocrineTumourSociety,ENETS）提出的GEP-NETs的TNM分期已被国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl,UICC）/美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer,AJCC）采用f对于所有的NECs，需要应用腺癌的分期系统〔9】。
肿瘤的原发部位与预后有关，Pan-NETs或原发于结直肠的NETs的预后较SI-NETs差。
CT是最常用的影像学检查手段，而磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRI）在检出肝、骨、脑等病灶方面均优于CT。
对于CT或MRI均无法明确的肝脏病灶，超声造影（contrast-enhancedultrasound,CEUS）有时不失为一种很好的检查方法。
内镜超声（endoscopicultrasound,EUS）是目前诊断Pan-NETs的最佳成像方法，灵敏度为86%（82%-93%），特异度为92%（86%-95%）口0】,且可通过EUS进行胰腺病灶穿刺活检明确病理诊断。
术中超声有助于胰腺和肝脏病灶的检出和定位，对于诊断为MEN1的患者术中胰腺病灶切除前必须进行超声检查。
SSTR功能显像是NENs重要的检查手段,首次将64Cu标记生长抑素类似物（somatostatinanalogues,SSA）的正电子发射断层成像（positronemissiontomography,PET）-CT检查纟内入扌旨南,68Gas64Cu、坪标记的SSA-PET-CT可以分辨出绝大多数的NET病灶,并可用于疾病分期、术前影像学评估和疾病再分期（IV/A）E】。
无条件进行PET-CT检查时，可以采用SSTR闪烁成像（SSTRscintigraphy,SRS），但灵敏度降低（IV/B）,SRS应包括单光子发射计算机断层成像术（single-photonemissioncomputedtomography,SPECT）断层扫描。
PET-CT对于淋巴结、骨、腹膜病变及原发部位不明肿瘤
的检出率更高o68Ga-DOTA-SSA-PET-CT检出NETs的灵敏度为92%（64%~100%），特异度为95%（83%~100%），检出Pan-NETs和SI-NETs的灵敏度为92%,特异度为83%，对于骨转移则分别为97%~100%和92%~100%［12］。
18F-脱氧葡萄糖
（18F-fluoro-deoxy-glucose,18F-FDG）-PET-CT更有利于评估NENsG3和Ki-67指数较高的G2,这类肿瘤通常有更高的葡萄糖代谢和更少的SSTR表达,在低级别NETs中则相反，若FDG-PET-CT显示摄取阳性提示NETs预后较差［⑹。
对于所有G2级以上NENs患者同时行FDG-PET-CT和68Ga-DOTA-SSA（DOTATOC/DOTATATE/DOTANOC）PET-CT检查可能获得最佳的诊断和预后信息，但需考虑个体的经济承受能力（IV/C）o
•TNM分期和肿瘤分级是两项主要的独立预后因素，应持续进行评估（DI/A）。
•全身SSTR成像检查应作为肿瘤分期、术前评估和再分期的一部分
（IV/A）。
•推荐使用68Ga/i8F/64CuSSTR-PET-CT,如果无条件,也可以使用
SRS，但其灵敏度较低（IV/B）。
•SRS应包括SPECT横断面成像。
•对于肝转移病灶，MRI优于CT,对于肺部病灶建议行CT检查（IH/A）。
•FDG-PET在NENs中是可选检查，应个体化评估，平衡潜在优势和经济成本（IV/C）。
4局部/局部逬展期病变的处理
对于局部/局部进展期NETG1和G2,手术切除是首选的治疗方法。
在功能性NETs中，应在任何局部干预措施开始之前，对临床症状进行控制（IV/A）。
4.1Pan-NETs
局部Pan-NETs的术前评估应注意肿瘤大小、是否存在非特异性症状、
有无功能、病灶的具体部位和有无局部侵犯等（图1）。
S1散发性PmNETx的手术方式
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・秒植彷至少6金月呂沽疗启对灶卷定.年X60岁肿瘤长径＜2cm无症状的无功能Pan-NETs（NF-Pan-NETs）可以选择观察等待而无需立即手术，但由于缺乏前瞻性硏究和后续随访结果,所以2020版指南认为对这一策略应持谨慎态度。
目前，对于偶然发现的肿瘤长径＜2cm的Pan-NETs病灶，可以采用每年1次的高质量影像学检查进行观察，伴随疾病较多且胰头部位病灶只能行胰十二指肠切除术的老年患者，可以考虑观察等待（IV/B）［⑷。
出现局部侵犯征象（如主胰管扩张和/或出现黄疸和/或怀疑淋巴结受累）的年轻患者，应行标准胰腺切除术和淋巴结清扫术，但有局部剜除或胰腺部分切除指征者，可考虑行保留胰腺组织的手术方式，同样可以延长生存。
此外，对于有功能的Pan-NETs,无论肿瘤大小，均应考虑手术切除。
肿瘤长径＞2cm的Pan-NETs推荐标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结切除术（IV/A）。
局部剜除适用于肿瘤长径＜2cm有功能的Pan-NETs（如胰岛素瘤）,以及部分经选择的有观察等待禁忌证的NF-Pan-NETs。
对于胰腺局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术切除（IV/A）,可以考虑新辅助治疗，但缺乏相关证据。
4.2SI-NETs
根治性切除手术可以降低SI-NETs引发肠道并发症（肠梗阻和局部缺血）的发生风险，并且可以改善预后，建议同时行肠系膜淋巴结清扫术（至少8个淋巴结）口5］（IV/A）（图2）。
图2Sl-NETx的手术方式
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•局部或局部进展期G1和G2NET,手术是首选治疗方法。
在进行任何干预前，需要对功能活跃的肿瘤进行药物治疗（IV/A）。
•对于肿瘤长径＜2cm的NF-Pan-NETs,建议采用等待观察策略，每年进行高质量影像学检查监测随访（IV/B）。
•Pan-NETs病灶〉2cm时，淋巴结转移的风险增加，因此，推荐行标准胰腺切除术（胰十二指肠切除术或胰腺远端切除术）联合区域淋巴结清扫术（IV/A）。
•对于局部病灶较大和/或高级别Pan-NEC等有高危因素者，不建议直接手术（IV/A）。
•MEN1综合征中的NF-Pan-NETs通常比较稳定或生长缓慢，因此,当肿瘤长径s2cm时，可以考虑观察等待策略（IV/A）。
•当需要手术时，只要可行，建议采用微创方法（IV/B）。
•局限性SI-NETS行根治性切除时，推荐同时行肠系膜淋巴结清扫
•局部进展期SI-NETs,建议行手术切除，因为大的肠系膜肿物可导致急性或慢性肠梗阻和/或局部/弥漫性肠缺血（V/B）。
5进展期/转移性病变的管理
5.1转移性病变的手术治疗
大部分GEP-NENs生物学行为相对比较惰性，手术在转移性疾病中也能发挥作用【询。
IV期GEP-NETs患者，如果转移病灶仅在或主要累及肝脏，仔细评估肿瘤分级、肝转移病灶分布和原发部位后,可以选择手术治疗；
已发生腹腔外转移以及高级别GEP-NENs,不建议直接手术Ml（IV/B）。
进展期或转移性NEC是手术的绝对禁忌证（IV/A）,而NETG3可以考虑手术。
GEP-NETs伴肝转移行根治性切除术（R0,R1）后5年生存率可达85%［⑹，当肝转移多发且不可切除时，姑息性切除的作用存在争议；
在行姑息性手术前，原发部位和是否存在相关症状是需要考虑的重要因素。
为了预防肠梗阻或肠缺血相关并发症,晩期SI-NETs可考虑行姑息性原发病灶切除（IV/C）,但IV期患者小肠原发病灶切除能否提高生存率仍存在争议，预防性原发病灶切除可能不能延长生存期【⑷。
对于肿瘤负荷大的转移性有功能的SI-NTEs（如类癌综合征威有功能的Pan-NETs［如胰岛素瘤和VIP瘤（vasoactiveintestinalpeptideoma）］,减瘤手术可以减轻相关症状（IV/B）。
但是，对于进展期GEP-NETs,无论是原发病灶切除还是减瘤手术，是否有潜在的生存获益仍存争议。
对于不可切除的肝转移，肝移植可能是较好的选择，但需要遵循下述原则：
无肝外转移，病理学证实分化好的NET（G1/G2,Ki-67指数＜10%）,原发病灶已切除，肝转移＜50%肝脏体积，移植前至少6个月经治疗后病灶稳定，年龄＜60岁（IV/B）。
符合这些条件的患者,肝移植后5年生存率可达69.0%〜97.2%口9］。
肝移植前必须经过有经验的多学科团队（multidisciplinaryteam,MDT）慎重讨论,仔细评估其他可选治疗手段。
对于手术不能根治切除的肝转移，可以考虑肝动脉栓塞或局部消融治疗；
手术切除联合术中射频消融（radiofrequencyablation,RFA）可以达到根治性手术的目的，并可以保留足够的肝功能。
5.2辅助治疗
因为缺乏前瞻性随机临床硏究数据,所以不推荐NETG1/G2行术后辅助治疗（IV/A）。
但是，对于NEC,可以考虑钳类为基础的辅助化疗（V/C）。
5.3药物治疗
系统性治疗的目的是控制肿瘤相关的临床症状和肿瘤生长（I/A）。
5.3.1控制症状的治疗
SSA（长效奥曲肽或兰瑞肽）为功能性NETS的标准一线治疗，可以改善70%~80%的类癌综合征症状（潮红和腹泻）（I/A）,主要的药物不良反应是短暂的胃肠道症状（腹泻、腹部不适、肠胃胀气和恶心等）。
对于治疗后症状无好转或继续加重的患者，可以增加SSA给药剂量或缩短用药间隔（可以每3周甚至每2周1次）［20】
（IV/C）」但缺乏前瞻性硏究证据。
短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。
常规治疗失败时，可以考虑使用长效帕瑞肽⑵】。
症状顽固时,可以采用oFf扰素（interferon-a,IFN-a）联合SSA作为二线治疗（n/B）〔22］（图3）。
003NE⑪伴类葩會征的治疗方式
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口服色氨酸轻化酶抑制剂特罗司他乙酯是血清素合成限速酶，研究表明其可以减少肠蠕动［23］，已被批准用于SSA治疗后仍有类癌综合征腹泻的患者（用法：
250mg,每天3次），并可与SSA联合使用（I/A）o应该注意的是，肽受体放射性核素治疗（petidereceptorradionuclidetherapy,PRRT）治疗期间或之后，胰岛素瘤引起的低血糖或类癌综合征的腹泻症状可能会发生恶化，需要密切关注（IV/A）。
对于难治性类癌综合征，选择增加SSA剂量还是SSA联合其他治疗（如特罗司他乙酯、IFN-aPRRT），需要更多的研究数据。
对于转移性胰岛素瘤或疾病进展时的难治性类癌综合征，还可以选择依维莫司（everolimus）治疗，但欧洲药物管理局（EuropeanMedicinesAgency,EMA）或美国食品和药物管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）均未批准该适应证（IV/B）。
其他控制症状的药物还包括：
氯甲苯嚷嗪用于转移性胰岛素瘤，质子泵抑制剂（protonpumpinhibitor,PPI）可以长期控制转移性胃泌素瘤的症状。
SSAs是其他功能性Pan-NETs如VIP瘤、胰高糖素瘤等的标准治疗。
对于SSA治疗无效的功能性Pan-NETs,PRRT是有效的控制症状的方法〔24】。
5.3.2抗増殖治疗
目前还缺乏对治疗选择的预测因素，如何选择治疗与肿瘤病理和临床特征、病变范围、生物学行为和SSA受体显像结果有关；
此外，药物的序贯使用还受其疗效、患者的伴随疾病和不同国家药物可及性的影响。
治疗包括生物治疗（SSA、IFN-a）、靶向药物哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin,mTOR）抑制剂依维莫司、多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）舒尼替尼和化疗。
这些治疗方案均无法治愈肿瘤，但疾病稳定的持续时间却不同，取决于不同的预后因素，包括肿瘤的分级、侵犯范围和进展程度等。
SSTR阳性，生长缓慢且Ki-67指数＜10%的晚期胃肠道（gastrointestinal,GI）和Pan-NETs,推荐使用SSA控制肿瘤生长（I/A），肿瘤负荷可能影响初始治疗选择。
NETG1和/或肿瘤负荷小（肝转移病灶＜10%肝体积以及无肝外转移），且疾病稳定者，可以考虑观察等待（IV/A）。
IFN9可考虑用于SSTR功能显像阴性，特别是中肠NETs患者（IV/B）。
推荐依维莫司用于化疗或未化疗过的进展期Pan-NETsG1/G2和明确进展的无功能GI或肺NETs（I/A）o功能性Pan-NETs可以考虑SSA联合依维莫司治疗。
类癌综合征患者应慎重使用依维莫司QI。
依维莫司常见不良反应包括口腔黏膜炎（＞60%）、腹泻（~30%）、疲劳（~30%）、感染（20%-29%）、肺炎（12%~16%）和高血糖（10%~13%），约60%接受治疗的患者需要减量或中断治疗【26】。
推荐舒尼替尼用于进展期Pan-NETs的治疗（I/A），由于缺乏数据，舒尼替尼在Pan-NECs中目前没有适应证。
最常见不良反应包括腹泻
（59%）、恶心（45%）、虚弱（34%）、呕吐（34%）和疲劳（32%）,其他包括高血压（26%）、淋巴细胞减少（26%和头发颜色改变（29%）。
2020版指南中提到了我国自主研发的TKI药物索凡替尼（surufatinib）治疗非胰腺来源NETs中国患者的ID期硏究（SANET-ep）结果,希望该药物能够最终纳入指南推荐中。
5.4全身化疗
推荐化疗用于进展期Pan-NETs和任一部位的进展期NENG3（H/A），硏究结果表明分化好的非胰腺来源消化道NETs的化疗效果不佳，对于局部晚期或转移性分化好的G1/G2GI-NETs客观缓解率
（overallresponserate,ORR）为11.5%（5.8%~17.2%）画，因此，对这类肿瘤不推荐化疗（口/C）。
但肿瘤快速进展，Ki-67指数为15%~20%的G2NET可能从化
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