度验证总计划文档格式.docx
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关键工艺参数和关键工艺步骤应进行验证；
当验证状态发生漂移时应进行再验证；
同时对关键的工艺/设备/设施等应进行定期再验证.当发生的变更影响产品质量时，所涉及的变更应经过验证；
检验方法发生变化时应进行验证。
1.2指导原则
本次验证严格按照国家药监局颁布的新版GMP及其实施指南要求，参照WHO及ISPE有关技术指南的要求，在风险评估的基础上确定验证项目的范围及程度。
在完整的质量管理体系下实施验证，对验证过程中出现的偏差和变更进行评估，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。
1.3参考文件
中国药典ChinaPharmacopoeia（2010版）
药品生产验证指南Guidelinesofvalidationofmanufacturingprocess（2003）药品GMP指南GuidelinesofGoodmanufacturingpracticefordrug（2011）药品生产质量管理规范（2010）Goodmanufacturingpractice（2010）
欧盟GMP附录15：
确认和验证Annex15totheEUGuidetoGoodManufacturingPracticeJuly2001
ISPE制药工程基准指南系列调试与确认ISPEBaseline®
PharmaceuticalEngineeringGuideVolume5CommissioningandQualification（2001）
WHO质量风险管理指南WHOGUIDELINEONQUALITYRISKMANAGEMENT
（2010）
化学品毒性数据库http:
/
2确认/验证的目的
为公司的整个验证工作的实施提供指导，确保本公司的验证工作按照规定有序进
行，符合GMP有关验证的要求。
其内容包括：
确认/验证方针、指导原则、参考文件、组织机构及职责、确认/验证的范围及程度、确认/验证进度等。
3组织机构与职责
3.1验证组织机构验证工作应在公司质量负责人的指导、监督下，技术科科长全面负责验证工作，根
据验证项目组成相应验证小组，实施各项验证工作。
验证小组成员由QA，QC，生产，
技术科、设动科等相关部门人员组成。
组织机构图如下：
组织机构图
3.2验证职责：
3.2.1技术科的职责：
①负责确认/验证管理的日常工作。
②确认/验证文件的制定及修改。
③确认/验证方案的起草、收集验证资料、数据，对各验证项目的验证结果进行汇总评价，并组织确认/验证方案的培训工作，撰写验证报告。
④组织协调确认/验证方案的实施。
⑤确认/验证文件的归档保管。
3.2.2生产车间的职责
①配合技术科，组织生产人员对车间各生产流水线、公用系统、设备等确认/验证项目按确认/验证方案进行执行。
②根据确认/验证结果修订有关标准操作规程及记录等生产文件。
③对生产操作人员进行标准操作规程的培训。
3.2.3设动科的职责。
①负责实施设备、公用系统的设计确认、安装确认及运行确认。
②修订设备标准操作规程、对设备进行预防维护保养工作，同时为设备、公用系统的安装、运行确认/验证提供技术指导。
③培训生产操作人员操作、使用设备。
3.2.4QA的职责
①监督现场验证的实施过程，对于验证过程中出现的偏差及变更情况进行处理。
②对验证的实施过程进行指导，审核验证方案及报告3.2.5QC的职责
①负责分析方法确认/验证方案的编写、组织实施验证，汇总验证数据撰写验证报告。
②对公司有关验证项目进行分析测试，填写检验原始记录，出具检验报告。
4简介
4.1厂房简介
上海新亚药业闵行有限公司厂区内建筑物分布如下:
编号
楼号
A
办公楼
F
外用药及固体制剂车间
K
危险品仓库
B
QC和技术科
G
综合仓库2
L
污水处理站
C
会议室和食堂
H
固体制剂车间（非青非头及头孢生产区域）
M
大炉
D
阴凉仓库
I
固体制剂车间
（青霉素生产区域）
N
浴室
E
综合仓库1
J
动力辅助区域
O
机修间和五金仓库
4.2生产区域
上海新亚药业闵行有限公司生产区域分为固体制剂车间和外用药车间两个部分。
其中外用药车间分为激素区域、非激素区域，固体制剂车间分为非青非头生产区域、头孢生产区域和青霉素生产区域。
根据新版GMP附录1洁净度级别的规定，所有生产车间的洁净厂房按药品生产工艺要求为D级。
外用药车间生产的主要剂型为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、滴耳液、溶液剂。
固体制剂车间头孢生产区域主要生产片剂和胶囊剂两种剂型，青霉素生产区域主要生产片剂和胶囊剂两种剂型，非青非头生产区域主要生产片剂和胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等4种剂型。
目前，正在进行改建的固体制剂车间新非青非头生产区域主要生产片
剂和胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等4种剂型。
4.3厂房设施及空气净化系统上海新亚药业闵行有限公司生产区域分为固体制剂车间和外用药车间两个部分。
其
中外用药车间分为激素区域、非激素区域，固体制剂车间分为非青非头生产区域、头孢生产区域和青霉素生产区域。
根据新版GMP附录1洁净度级别的规定，所有生产车间的洁净厂房按药品生产工艺要求为D级。
4.4制药用水系统
4.4.1外用药车间及固体制剂车间头孢生产区域及新建非青非头生产区域外用药车间和固体制剂车间头孢生产区域及新建固体制剂车间非青非头生产区域
的制药用水系统位于我公司F号楼（外用药车间）的一楼的制水站。
本系统为纯化水系统，系统含有预处理、制备、储存、输送及消毒等系统，符合新版GMP要求，满足制药用水要求。
纯水系统位于制水站的纯水间内，本系统计划纯化水产量为3.0T/h，收得率不低于65%。
纯水储罐数量为4只容积为1T。
采用原水预处理，进行单级反渗透，终端采用EDI
（电子离子交换）处理制备纯化水。
纯化水制备完毕后，通过分配系统（包括储罐、卫生输送泵、紫外灯消毒器）传输
到车间各用水点供车间生产使用。
4.4.2固体制剂车间非青非头及青霉素生产区域固体制剂车间非青非头及青霉素生产区域的制药用水系统位于H号楼2楼。
该系统
首先将原水进行预处理，经过预处理的水，通过高压泵至保安过滤器再送至反渗透处理，反渗透处理包括以下装置：
一级高压泵、一级反渗透装置、二级高压泵、二级反渗透装置等。
最后经紫外线消毒器进行消毒处理。
纯化水制备完毕后，通过分配系统（包括储罐、卫生输送泵、紫外灯消毒器）传输到车间各用水点供车间生产使用。
4.5仓库
公司的仓储系统主要包括以下几个：
常温库1个（10－30℃）
阴凉库3个（20℃以下）
冷库1个（2－8℃）在综合仓库内部还包括取样间，取样间是进行公司原辅料、直接接触药品的内包材
取样使用，取样间内部建立独立的空调系统，，空气净化系统的洁净级别为D级。
4.6QC
QC实验室位于B号楼，其中化学分析位于2楼，微生物实验室位于1楼，为公司所有的药品生产活动提供质量控制，包括环境监测、制药用水检验等。
不同阶段的物料及产品的检验应符合相应的要求，检验方法均经过验证或确认。
5、确认/验证项目和范围
5.1系统影响性评估
根据《ISPE制药工程基准指南系列（调试与确认）》中的原则按GMP的规定，对本厂的厂房、设施设备是否能符合GMP要求的风险（产品质量的影响）进行影响评估，具体将其分为直接影响系统，间接影响系统和无影响系统，
直接影响系统指对产品质量有直接影响的系统。
间接影响系统指该系统将不会对产品质量有直接影响，但是通常会对直接影响系统
提供支持。
无影响系统指该系统将不会对产品质量有任何直接的或间接的影响。
将对直接影响系统进行确认/验证，间接影响系统和无影响系统将按照GEP进行调
试，同时对直接影响系统中的设备/组件分为关键设备/组件和非关键设备/组件。
5.2部件关键性的确认
根据功能和部件对产品的影响来评估其GMP关键程度。
功能和部件的GMP影响评估以产品的5个质量参数为基础（功效、特性、安全、纯度、质量）。
对于每一项会对产品质量产生影响的功能、所有提供该功能的设备、部件或仪表都归类为关键和非关键两种，这种归类将根据下列问题进行：
厂房设施：
1-部件是否用于GMP活动的设施？
2-功能/部件是否与产品或内包装接触的设施？
3-功能/部件是否用于维护产品质量环境的设施？
4-从功能/部件是否用于设备最终清洁的设施？
5-部件是否直接输出用于清洁或消毒、灭菌？
6-设施的操作或控制对关键质量属性或关键工艺参数有直接影响？
设备：
1-部件是否与产品有直接接触？
2-功能/部件正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响？
3-功能/部件故障或报警对产品质量或功效具有直接影响？
4-从功能/部件获取的信息是否是批记录或其它相关文件的一部分？
5-部件是否用于创建或保持某种系统关键状态？
6-设备的操作是否用于获得维护或测量、控制可以影响产品质量的关键工艺参数？
六个问题中只要有一个问题的答案是“Yes”，就将该功能/部件归类为关键的功能/
部件。
“Y”：
是“N”：
否“N/A”：
不适用5.3风险评估
根据本厂质量风险管理的标准管理规程（SMP－QA－003）启动风险评估，决定确认/验证项目的范围及程度。
5.3.1风险划分
风险的评价、分级是基于危害发生的严重程度（S）、可能性（P）和可检测性（D）三方面考虑而得出的综合结论。
其结果根据产品具体情况进行量化：
根据危害发生的严重程度可分为四个等级：
严重程度（S）
描述
危急的（4）
严重的GMP违规，产品质量受严重的影响，产品不能使用或召回。
对患者有严重损害。
重大的（3）
不符合内部质量标准、操作流程或一般的GMP违规，产品质量受影响。
对患者有不良影响。
中度的
（2）
不符合内部质量标准、操作流程或轻微的GMP违规，产品质量未发现明显异常。
对患者基本无不良影响。
轻度的
（1）
不符合内部操作规程，产品质量未受影响。
对患者无不良影响。
根据危害发生的可能性程度分为四个等级：
可能性（P）
极高（4）
总是发生，在1周发生1次.。
髙（3）
频繁发生，在3个月中发生1次。
中
（2）
偶尔发生，在6个月中发生1次。
低
（1）
不经常发生，近一年来没有发生。
根据危害发生的可检测性分为四个等级：
可检测性（D）
无法检测到（4）
无有效的检测手段。
可能检测到（3）
通过周期性手动控制可检测到错误。
容易检测到
（2）
通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误。
非常容易检测到
（1）
有效的自动控制装置。
5.3.2风险等级确定
5.3.2.1风险值计算公式
RPN（风险优先系数）=严重程度×
可能性×
可检测性。
5.3.2.2风险等级判断
低风险：
RPN≤7此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。
中等风险：
8≤RPN≤16此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及（或）降低风险产生的可能性来降
低最终风险水平。
所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。
高风险：
RPN＞16或严重程度=4此为不可接受风险。
必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的
可能性来降低最终风险水平。
验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。
由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。
5.3.3风险评估报告
产品工艺“确认或验证范围和程度”详见各产品的风险评估报告。
公用系统及生产设备/检验仪器的确认/验证项目的范围及程度风险评估见下表。
新安装的厂房设施及设备除按下表进行确认或验证外，还应进行设计确认和安装确
认。
公用系统“确认或验证范围和程度”风险评估表
设备或系统
安装地点
影响评估（Y/N）
结论
基本描述
GMP确认与验证范围
是否与产品直接接触
（Y/N）
是否需要清洁验证
用于支持GMP
活动的设施
与产品或内包装接触的设施
用于维护产品质量环境的设施
用于设备最终清洁的设施
设施或其直接输出用于清洁
或消毒、灭菌
设施的操作或控制对关键质量属性或关键工艺参数有直接影响
直接影响
/间接影响/无影响
厂房设施（非洁净区）
厂区
Y
用于产品生产、储存等
OQ、PQ
空调系统
QC空调房
用于微生物限度实验室洁净区的控制
各生产区域空调机房
用于车间洁净区的控制
压缩空气系统
机房
清洁及设备配套使用
仓储系统
仓库
用于物料与产品的储存
纯化水系统
制水间
用做生产的清洗、溶剂
生产车间设施设备“确认或验证范围和程度”风险评估表
确认或验证范围和程度
与产品有直接接触
正常操作或控制对产品质量或功效具有直接的影响
故障或报警对产品质量或功效具有直接影响
获取的信息是批记录或其它相关文件的一部分
用于创建或保持某种系统关键状态
用于获得维护或测量、控制可以影响产品质量的关键工艺参数
直接影响/间接影响/无影响
干法制粒机
干法制粒
是
提升混合机
混合
旋转式压片机
压片
高效包衣机
包衣
湿法制粒机
湿法制粒
多功能整粒机
整粒
热风循环烘箱
物料干燥
硬胶囊充填机
胶囊填充
颗粒包装机
颗粒包装
平板泡罩包装机
内包装
三维透明膜包装机
外包装
否
装盒机
热缩包装机
自动理瓶机
理瓶
DQ、IQ、OQ、PQ
数片机
数片
检验仪器确认或验证范围和程度“风险评估表
设备名称
GMP确认或验证范围和程度
系统用于保护检品状态
用于计量且对产品的关键质量属性或工艺参数有直接影响的
在难以检测到的情况下，系统对检品的结果可能会造成影响
系统产生的数据用于放行或拒绝产品
直接影响/间接影响/无影响
冰箱
菌种保存
霉菌培养箱
霉菌培养
生化培养箱
细菌培养
电热鼓风干燥箱
平皿灭菌
生物安全柜
阳性对照
蒸汽灭菌柜
检验用具、培养基灭菌
稳定性试验间
长期稳定性试验
稳定性试验箱
加速稳定性试验
6验证时间与进度
各项验证时间进度要求详见下表。
6.1洁净厂房设施及公用系统验证项目
6.1.1外用药车间
验证项目名称
计划开始与完成时间
备注
开始时间
完成时间
外用药车间空调系统系统确认
2015.1
2015.2
回顾性验证
外用药车间制药用水系统确认
6.1.2固体制剂车间非青非头生产区域
固体制剂车间非青非头生产区域空调系统系统确认
固体制剂车间非青非头生产区域制药用水系统确认
固体制剂车间非青非头生产区域压缩空气系统确认
2015.1
2015.2
6.1.3固体制剂车间头孢生产区域
固体制剂车间头孢生产区域空调系统系统确认
固体制剂车间头孢生产区域制药用水系统确认
固体制剂车间头孢生产区域压缩空气系统确认
2015.7
2015.8
6.1.4固体制剂车间青霉素生产区域
固体制剂车间青霉素生产区域空调系统系统确认
2015.3
固体制剂车间青霉素生产区域制药用水系统确认
2015.3
固体制剂车间青霉素生产区域压缩空气系统确认
6.1.5固体制剂车间新非青非头生产区域
固体制剂车间非青非头生产区域厂房设施确认
2015.4
2015.6
固体制剂车间新非青非头生产区域空调系统系统确认
固体制剂车间新非青非头生产区域制药用水系统确认
6.2设备验证项目
6.2.1固体制剂车间非青非头生产区域
颗粒包装机（（IQ/OQ/PQ）
烘箱（OQ/PQ）
共3台
摇摆颗粒机（IQ/OQ）
6.2.2固体制剂车间头孢生产区域
YHA-2C提升混合机确认（OQ/PQ）
ZHW-120型装盒机确认（OQ/PQ）
高速码盒封切机的确认（OQ/PQ）
2015.7
2015.8
远红外缩炉确认（OQ/PQ）
LGJ-160干法制粒机确认（OQ/PQ）
YDXF-100液压提升机确认（OQ/PQ）
DPP-260K3型自动泡罩机包装机（OQ/PQ）
DPP-260K4型自动泡罩机包装机（OQ/PQ）
ZH-100型装盒机确认（OQ/PQ）
FYTM-Ⅱ透明膜包装机（OQ/PQ）
电子监管码系统确认（OQ/PQ）
2015.
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