Q7A中文版1文档格式.docx
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6.4生产工艺规程（主生产和控制记录）12
6.5批生产记录（批生产和控制记录）13
6.6实验室控制记录13
6.7批生产记录审核14
7物料管理14
7.1控制通则14
7.2接收和待验14
7.3进厂物料的取样和测试15
7.4储存15
7.5重新评估15
8生产和中间控制15
8.1生产操作15
8.2时间限制16
8.3中间的取样和控制16
8.4中间体或原料药的混合16
8.5污染的控制17
9原料药和中间体的包装和贴签17
9.1总则17
9.2包装材料17
9.3标签的发放和控制17
9.4包装和贴签操作18
10储存和分发18
10.1入库程序18
10.2分发程序18
11实验室控制19
11.1控制通则19
11.2中间体和原料药的测试19
11.3分析程序的验证－参见12章20
11.4分析报告单20
11.5原料药的稳定性监测20
11.6有效期和复检日期21
11.7留样21
12验证21
12.1验证方针21
12.2验证文件21
12.3确认22
12.4工艺验证的方法22
12.5工艺验证的程序22
12.6已验证系统的定期审核：
23
12.7清洗验证23
12.8分析方法的验证23
13变更的控制24
14物料的拒收和再用24
14.1拒收24
14.2重新加工24
14.3返工25
14.4物料和溶剂的回收25
14.5退货25
15投诉和召回25
16协议制造商（包括实验室）26
17代理商、经纪人、贸易商、经销商、重新包装者和重新贴签者26
17.1适用性26
17.2已分发原料药的可追溯性26
17.3质量管理27
17.4原料药和中间体的重新包装、重新贴签和待检27
17.5稳定性27
17.6信息的传达27
17.7投诉和召回的处理27
17.8退货的处理27
18用细胞繁殖/发酵生产的原料药的特殊指南28
18.1总则28
18.2细胞库的维护和记录的保存28
18.3细胞繁殖/发酵29
18.4收取、分离和精制29
18.5病毒的去除/灭活步骤29
19用于临床研究的原料药30
19.1总则30
19.2质量30
19.3设备和设施30
19.4原料的控制30
19.5生产30
19.6验证31
19.7变更31
19.8实验室控制31
19.9文件31
20.术语表32
1引言
1.1目的
本文件（指南）旨在为在合适的质量管理体系下制造活性药用成分（以下称原料药）提供有关优良药品生产管理规范（GMP）指南。
它也着眼于帮助确保原料药符合其旨在达到或表明拥有的质量与纯度要求。
本指南中所指的“制造”包括物料接收、生产、包装、重新包装、贴签、重新贴签、质量控制、放行、原料药的储存和分发及其相关控制的所有操作。
在本指南中，“应当”一词表示一旦采用该建议，就能达到cGMP的要求，其他符合cGMP方法也可以采纳。
本指南中的“现行优良生产管理规范（cGMP）”和“优良生产管理规范（GMP）”是等同的。
本指南在总体上未涉及生产人员的安全问题，亦不包括环保方面的内容。
这方面的管理是生产者本应负有的责任，并受国家相关法律的制约。
本指南没打算规定注册/归档的要求、或修改药典的要求。
本指南不影响负责药政审理部门在原料药上市/制造授权或药品申请方面建立特定注册/归档要求的能力。
注册/归档的所有承诺必须做到。
1.2法规的适用性
在世界范围内对原料药的法定定义是各不相同的。
一旦用于生产或使用的原料在某国家或地区划分为原料药,就应遵照本指导规范生产。
1.3范围
本文件适用于人用药品（医疗用品）所含原料药的制造。
它适用于无菌原料药在灭菌前的步骤。
本指南不包括无菌原料药的消毒和灭菌工艺，但是，应当符合地方当局所规定的药品（医疗用品）生产的GMP指南。
本文件适用于通过化学合成、提取、细胞培养/发酵，通过从自然资源回收，或通过这些工艺的结合而得到的原料药。
通过细胞培养/发酵生产的原料药的特殊指南则在第18章论述。
本指南不包括所有疫苗、完整细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药。
但是却包括以血或血浆为原材料生产的原料药。
值得注意的是细胞酶解物（哺乳动物、植物、昆虫或微生物的细胞、组织或动物来源物，包括转基因动物）和前期生产可能应遵循GMP规范，但不包括在本指南之内。
另外，本指南不适用于医用气体、散装药品（医疗用品），和放射性药物的特殊的制造/控制。
第19章的指南只适用于临床实验用药（研究用医疗产品）的原料药制造。
“原料药的起始物料”可以是某一种原料,中间体或者是用于制造这种原料药的其他原料药,并成为该原料药的组织结构中的重要组分。
原料药的起始物料可能是在市场上有售、能够通过合同或商业协议从一个或多个供应商处购得，或由生产厂家自制。
原料药的起始物料一般来说有明确的化学特性和结构。
生产厂商要定义并用书面文件说明原料药的生产从何处开始的理论依据。
对于合成工艺而言，就是“原料药的起始物料”进入工艺的那一点。
对其他工艺（如：
发酵，提取，纯化等）可能需要具体问题具体对待。
表1给出了原料药的起始物料从哪一点引入工艺过程的指导原则。
从这步开始，本指南中的有关GMP规范应当应用在这些中间体和/或原料药的制造中。
这包括对原料药质量有影响的关键工艺步骤的验证。
但是，值得注意的是，某家公司选择并验证了某个加工环节并不意味着该环节就是关键性的。
本文件的指南通常适用于表1中的灰色步骤。
这并不意味必需完成所有步骤。
原料药生产中的GMP要求应当随着工艺的进行，从原料药的前几步到最后几步，精制和包装，越来越严格。
原料药的物料加工，如制粒、包衣或颗粒度的物理处理（例如制粉、微粉化）至少应当按本指南的标准进行。
原料药起始材料前的若干生产环节并不在本规范的管辖范围之内。
生产方式
本指导环节在相应的生产类型中的应用（以灰色标识）
化学生产
原料药的起始材料的制成
将原料药的起始材料引入生产流程
中间体的生产
分离与提纯
物理加工与包装
来源于动物的原料药
器官,体液或组织的采集
切碎,混和与/或初步加工
萃取于植物的原料药
采集植物
切碎与初步提取
中草药提取物作为原料药
采集中草药
进一步的提取
由中草药的散剂或粉剂组成的原料药
采集中草药与/或培育与收获
切碎/粉碎
生物技术:
发酵/细胞培养
建立主细胞库和工作细胞库
工作细胞库的维护
细胞的培养与/或发酵
用“传统”发酵方法制造的原料药
建立细胞库
细胞库的维护
将细胞引入发酵流程
2质量管理
2.1原则
2.10参与生产过程的每个人员都肩负质量职责。
2.11每家制造商都应当建立、证明其有，并执行一套有管理人员和有关员工积极参与的有效的质量管理体系。
2.12质量管理体系应当包括组织结构、程序、工艺和资源配置，以及确保原料药会符合其预期的质量与纯度要求所必需的活动。
所有涉及质量管理的活动都应当明确规定，并有文件证明。
2.13应当设立一个独立于生产部门的质量部门，同时履行质量保证（QA）和质量控制（QC）的职责。
依照组织结构的大小，可以是分开的QA和QC部门，或者只是一个人或一个组。
2.14应当指定授权发放中间体和原料药的人员。
2.15所有有关质量的活动应当在其执行时就记录。
2.16任何偏离确定程序的情况都应当有文字记录并加以解释。
对于关键性偏差应当进行调查，并记录调查经过及其结果。
2.17在质量部门对物料完成满意的评价之前，任何物料都不应当发放或使用，除非有合适的系统允许此类使用（如10.20条款所述的待检情况下的使用，或是原料或中间体在等待评价时的使用）。
2.18应当有程序能确保公司的责任管理人员能及时得到有关药政检查、严重的GMP缺陷、产品缺陷及其相关活动（如质量投诉，召回，药政活动等）的通知。
2.2质量部门的职责
2.20质量部门应当参与所有与质量有关的事务。
2.21所有与质量有关的文件应当由质量部门审核批准。
2.22独立的质量部门的主要职责不应当委派给他人。
这些责任应当以文字形式加以说明，而且应当包括，但不限于：
1.所有原料药的放行或拒绝，及在本企业控制范围之外使用的中间体的批准或拒绝。
2.建立一个放行或拒收原材料、中间体、包装材料和标签的系统；
3.在原料药放行前，审核关键步骤的完整批记录和实验室控制记录；
4.确保已经对重大的偏差进行了调查，并已解决；
5.批准所有的规格标准和主生产规程；
6.批准所有可能影响原料药或中间体质量的程序；
7.确保进行内部审计（自检）；
8.批准中间体和原料药的委托生产商；
9.批准可能影响到中间体或原料药质量的变更；
10.审核并批准验证方案和报告；
11.确保调查并解决有关质量问题的投诉；
12.确保用有效的体系来维护和校准关键设备；
13.确保物料都经过了适当的检测并报告结果；
14.确保有稳定性数据支持中间体或原料药的复验期、有效期和储存条件；
15.开展产品质量审核（详见2.5节）；
2.3对生产活动的职责
对生产活动的责任应当以文字形式加以说明，并应当包括，但不限于以下内容：
1.按书面程序起草、审核、批准和分发中间体或原料药的生产规程;
2.按照已批准的生产规程生产原料药，或者中间体;
3.审核所有的批生产记录确保其填写完整，有签名;
4.确保所有的生产偏差都已报告、评价，对关键的偏差已做了调查，并记录结论；
5.确保生产设施的清洁，必要时要消毒；
6.确保进行必要的校验，并有记录；
7.确保对厂房和设备进行保养，并有记录；
8.确保验证计划、方案和报告的审核和批准；
9.对产品、工艺或设备拟作的变更进行评估；
10.确保新的或是有变动的生产设施和设备经过了确认
2.4内部审计（自检）
2.40为证实符合原料药GMP原则，应当按照批准的计划进行定期的内部审计。
2.41审计结果及整改措施应当形成文件，并引起公司责任管理人员的重视。
获准的整改措施应当及时、有效地完成。
2.5产品质量审核
2.50原料药的定期质量审核应当以证实工艺的一致性为目的来进行。
此种审核通常应当每年进行一次，并记录，内容至少应当包括：
-审核关键工艺过程控制和原料药关键检测结果；
-审核所有不符合质量标准的产品；
-审核所有关键的偏差或违规行为及进行的有关调查；
-审核任何工艺或分析方法的变更；
-审核稳定性实验结果；
-审核所有与质量有关的退货、投诉和召回；
-审核整改措施的适当性；
2.51应当对质量审核结果进行评估，并做出是否需要整改或做任何再验证的评价。
此类纠正措施的理由应当用文件来证明。
3人员
3.1人员资质
3.10应当有足够数量的人员具备从事和监管原料药和中间体生产的教育、培训和/或经历等资格。
3.11参与原料药和中间体生产的所有人员的职责应当书面规定。
3.12应当由有资格的人员定期进行培训，内容至少应当包括员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP。
培训记录应当保存，并应当定期对培训进行评估。
3.2人员卫生
3.20员工应当养成良好的卫生和健康习惯。
3.21员工应当穿着适合其所从事生产操作的干净服装，必要时应当更换。
其它保护性用品如头、脸、手和臂等遮护用品必要时也应当佩带，以免原料药和中间体受到污染。
3.22员工应当避免与中间体或原料药的直接接触。
3.23吸烟、吃、喝、咀嚼及存放食品仅限于与生产区隔开的指定区域。
3.24患传染性疾病或身体表面有开放性创伤的员工不应当从事危及原料药质量的生产活动。
在任何时候（经医学检验或监控检查）任何患有危及到原料药质量的疾病或创伤的人员都不应当参与作业，直到健康状况已恢复，或者有资格的医学人员确认该员工不会危及到原料药的安全性和质量。
3.3顾问
3.30中间体或原料药生产和控制的顾问应当有足够的学历，受训和经验，能胜任所承担的工作。
3.31顾问的姓名，地址，资格和提供服务的类型都应当有文字记录。
4建筑和设施
4.1设计和结构
4.10用于中间体和原料药生产的厂房和设施的选址、设计和建造应当便于清洁，维护和适应一定类型和阶段的生产操作。
4.11厂房和设施应有足够空间，以便有秩序地放置设备和物料，防止混淆和污染。
4.12自身能对物料提供足够保护的设备（如关闭的或封闭的系统），可以在户外放置。
4.13通过厂房和设施的物流和人流的设计应当能防止混杂或污染。
4.14以下活动应当有指定区域或其它控制系统：
-来料的接收、鉴别、取样和待检，等待放行或拒收;
-中间体和原料药放行或拒收前的待验；
-中间体和原料药的取样；
-不合格物料处理（如退货，返工或销毁）前的贮存；
-已放行物料的贮存；
-生产操作；
-包装及贴标签操作；
-实验室操作
4.15应当为员工提供足够和清洁的盥洗设施。
这些盥洗设施应当装有冷热水（视情况而定）、肥皂或洗涤剂，干手机和一次性毛巾。
盥洗室应当与生产区隔离，但要便于达到。
应当根据情况提供足够的淋浴和/或更衣设施。
4.16实验室区域通常应当与生产区隔离。
有些实验室区域，特别是用于中间控制的，可以位于生产区内，只要生产工艺操作对实验室测量的准确性没有负面影响，而且，实验室及其操作对生产过程，或中间体，或原料药也没有负面影响。
4.2公用设施
4.20对产品质量会有影响的所有公用设施（如蒸汽，气体，压缩空气和加热，通风及空调）都应当确认合格，并进行适当监控，在超出限度时应当采取相应措施。
应当有这些公用设施的系统图。
4.21应当根据情况，提供足够的通风、空气过滤和排气系统。
这些系统应当根据相应的生产阶段，设计和建造成将污染和交叉污染降至最低限度，并包括控制气压、微生物（如果适用）、灰尘、湿度和温度的设备。
4.22如果空气再循环到生产区域，应当采取适当的措施控制污染和交叉污染的风险。
4.23永久性安装的管道应当有适宜的标识。
这可以通过标识每根管道、提供证明文件、计算机控制系统，或其它替代方法来达到。
管道的安装处应当防止污染中间体或原料药。
4.24排水沟应当有足够的尺寸，而且应当根据情况装有空气阻断器或适当的装置，防止倒虹吸。
4.3水
4.30原料药生产中使用的水应当证明适合于其预定的用途。
4.31除非有其它理由，工艺用水最低限度应当符合国际卫生组织（WHO）的饮用水质量指南。
4.32如果饮用水不足以确保原料药的质量，并要求更为严格的化学和/或微生物水质规格标准，应当制定合适的物理/化学特性、微生物总数、有害菌和/或内毒素的规格标准。
4.33在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的处置限度来监测。
4.34当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原料药适用于进一步加工生产无菌药品时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。
4.4污染控制
4.40在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。
4.41当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专用的生产区，除非已建立并维持一套经验证的灭活和/或清洗程序。
4.42应当建立并实施相应的措施，防止由于在各专用区域间流动的人员和物料而造成的交叉污染。
4.43剧毒的非药用物质，如除草剂、杀虫剂的任何生产活动（包括称重、研磨或包装）都不应当使用生产原料药所使用的厂房和/或设备。
这类剧毒非药用物质的处理和储存都应当与原料药分开。
4.5照明
4.50所有区域都应当提供充足的照明，以便于清洗、保养或其他操作。
4.6排污和垃圾
4.60进入和流出厂房及邻近区域的污水、垃圾和其他废物（如生产中的固态、液态或气态的副产物），应当安全、及时、卫生地处理。
废物的容器和/或管道应当显著地标明。
4.7清洁和维护
4.70生产中间体和原料药的厂房应当适当地保养、维修并保持清洁。
4.71应当制订书面程序来分配卫生工作的职责，并描述用于清洁厂房和设施的清洁的计划、方法、设备和材料。
4.72必要时，还应当对合适的灭鼠药、杀虫剂、杀真菌剂、烟熏剂和清洁消毒剂的使用制订书面程序，以避免对设备、原料、包装/标签、中间体和原料药的污染。
5加工设备
5.1设计和结构
5.10中间体和原料药生产中使用的设备应当有合理的设计和足够的尺寸，并且放置在适宜于其使用、清洁、消毒（根据情况而定）和保养的地方。
5.11设备的构造中与原料、中间体或原料药接触表面不应改变中间体和原料药的质量而使其不符合法定的或其它已规定的规格标准。
5.12生产设备应当只在确认的操作范围内运行。
5.13中间体或原料药生产过程中使用的主要设备（如反应釜、贮存容器）和永久性安装的工艺管道，应当作适当的识别标志。
5.14设备运转所需的任何物质，如润滑剂、加热液或冷却剂，不应当与中间体或原料药接触，以免影响其质量，导致无法达到法定的或其它已规定的标准。
任何违背该规定的情况都应当进行评估，以确保对该物质效果的适用性没有有害的影响。
可能的话，应当使用食用级的润滑剂和油类。
5.15应当尽量使用关闭的或封闭的设备。
若使用开放设备或设备被打开时，应当采取适当的预防措施，将污染的风险降至最小。
5.16应当保存一套现在的设备和关键装置的图纸（如测试设备和公用系统）。
5.2设备保养和清洁
5.20应当制订设备预防性保养的计划和程序（包括职责的分配）。
5.21应当制订设备清洗及允许用于中间体和原料药生产的书面程序。
清洁程序应当尽量详细，使操作者能对各类设备进行可重复的、有效的清洗。
这些程序应当包括：
－设备清洗职责分配；
－清洗计划，必要时包括消毒计划；
－方法和材料的详尽描述，包括用于清洗设备的清洗剂的稀释方法；
－为确保正确地清洗，根据具体情况还应当包括包装设备拆卸和安装的方法；
－拿走或抹掉上一批的标识；
－使用前防止已清洁的设备被污染；
－如果可行，使用前对设备进行检查；
－根据情况，规定生产结束和清洗之间允许的最大时间间隔。
5.22设备和用具应当清洁、存放，必要时还应进行消毒或灭菌，以防止污染或遗留物质影响中间体或原料药的质量导致其不符合法定的或其它已规定的规格标准。
5.23若设备指定用于同一中间体或原料药的连续生产，或连续批号的集中生产，应当在适宜的时间间隔对设备进行清洗，以防污染物（如降解物或达到有害程度的微生物）的积累和夹带。
5.24非专用设备应当在生产不同物料之间作清洁，以防止交叉污染。
5.25对残留物的可接受限量、清洗程序和清洁剂的选择应当规定并说明理由。
5.26设备内容物及其清洁状况应当用合适的方法标明。
5.3校验
5.30用于保证中间体或原料药质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应当按照书面程序和规定的计划周期进行校验。
5.31如果有的话，应当用可追溯到已检定的标准的标准来进行设备校验。
5.32校验记录应当加以保存。
5.33应当知道并可证实关键设备的当前校验状态。
5.34不应当使用不符合校验标准的仪器。
5.35应当调查关键仪器相对于合格校验标准的偏差，以便确定这些偏差对自上次成功校验以来，用该设备生产的中间体或原料药的质量是否有影响。
5.4计算机控制系统
5.40与GMP相关的计算机化系统应当验证。
验证的深度和广度取决于计算机应用的差异性、复杂性和关键性。
5.41适当的安装确认和操作确认应当能证明计算机硬件和软件适合于执行指定的任务。
5.42经证明合格的商用软件不需要进行相同水平的检验。
如果现行系统在安装时没有进行验证，有合适的文件证明时可进行回顾性验证。
5.43计算机化系统应当有足够的控制，以防止未经许可存取或改动数据。
应当有防止数据丢失（如系统关闭而数据未捕获）的控制。
任何数据的更改、上一次输入、谁作的更改和什么时候更改都应当有记录。
5.44应当有计算机化系统操作和维护的书面程序。
5.45手工输入关键性数据时，应当另外检查输入的准确性。
这可由第二位操作人员或系统本身来进行。
5.46应当加以记录可能影响中间体或原料药质量、或者记录或测试结果可靠性的偶发事件，并作调查。
5.47对计算机化系统所做的变更应当按照变更程序进行，并应当经过正式批准、记录成文并作测试。
所有变更记录都应当保存，包括对系统的硬件、软件和任何其它关键组件的修改和升级。
这些记录应当证明该系统维持在验证过的状态。
5.48如果系统的故障或失效会导致记录的永久丢失，则应当提供备份系统。
所有计算机化的系统都应当有数据保护措施。
5.49除计算机系统之外，数据可以用第二种方式记录。
6文件和记录
6.1文件系统和标准
6.10与中间体或原料药生产有关的所有文件都应当按照书面程序进行拟定、审核、批准和分发。
这些文件可以是纸张或电子形式。
6.11所有文件的发放、修订、替换和收回应当通过保存修订历史来控制。
6.12应当制订一个保存所有适用文件（如开发历程报告、扩产报告、技术转移报告、工艺验证报告、培训记录、生产记录、控制记录和分发记录）的程序。
应当规定这些文件的保存期。
6.13所有生产、控制、
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