一过继性细胞治疗的概念及分类Word文档下载推荐.docx

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肿瘤免疫疗法被称为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤疗法。

与传统治疗方式不同，肿瘤免疫疗法是一

种针对人体免疫系统而非直接针对肿瘤的疗法，通过激发或调动机体的免疫系统，增强肿瘤微环境的抗肿

瘤免疫力，从而控制和杀伤肿瘤细胞。

事实上，肿瘤免疫疗法已有近30年的历史，由于近几年在临床实验

上取得的巨大成功，肿瘤免疫疗法被《科学》杂志评为2013年十大科学突破第一位。

近两年，《细胞》、

《科学》、《自然》等国际顶级期刊相继发表多项该领域的突破性研究成果，制药巨头也不断推出此类型

的重磅疗法。

因此，该疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向，受到了学术机构、医院及制药公司的广泛关注，这些似乎都预示着，免疫疗法的时代已经到来。

目前，我们通常所说的肿瘤免疫治疗策略主要包括四大类：

过继性免疫细胞治疗、免疫检验点单克隆抗体

治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗（细胞因子治疗）。

其中，过继性免疫细胞治疗和免疫检验点单克隆抗体治疗这两大类疗法，无论在临床试验效果、科研热度，还是药厂的开发力度都遥遥领先。

而上述我们提到的项目主要关注于其中的过继性免疫细胞治疗。

由于免疫检验点单克隆抗体治疗、肿瘤疫苗治疗、非特异性免疫刺激治疗这三类治疗手段不是我们项目的重点，因此先简要介绍下这三类治疗手段，

过继性免疫细胞治疗将在下节详述。

T细胞从而消

B淋巴细胞增生、繁殖而成的单克隆细胞所产生的抗体，与一般的

ADCC）效应、补体依赖性细胞毒作用（CDC）

T细胞的激活依靠“双信号”细致地调控。

一个激活信号是MHC-TCR的结合，另一个是共刺激分子

OX40、4-1BB）和共抑制分子（CTLA-4、PD-1/PD-L1）的信号传递，好比“油门”和“刹车”。

运用

OX40、4-1BB的激活剂单抗犹如“踩油门”，运用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗剂单抗如同“松刹车”。

CTLA-4单抗为例，CTLA-4表达于大部分活化的T细胞

CTLA-4与CD80结合传导抑制信号，抑制T细胞的免疫反应，封闭CTLA-4后，活化T细胞可以

T细胞的束缚

T细胞攻击肿瘤，一些病人并不会进行免疫反应。

T细胞、NK细胞或抗原呈

T或B淋

A、海藻糖、胸腺肽以及一些中药成分。

通过刺激抗

Toll样受体配体咪喹莫特用于治疗基底细胞癌，卡介苗用于膀胱

T细胞来增强抗原呈递的药物包括：

达利珠单抗（Daclizumab），地尼白

-2，用于治疗皮肤性T细胞白血病及卵巢癌。

这种疗法从70年代兴起，但因其毒性大、治疗时间久以

DNA疫苗、DC疫苗、细菌疫

什么是过继性免疫细胞治疗

过继性免疫细胞治疗（AdoptiveCellTransferTherapy，ACT），是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，

在体外进行扩增和功能鉴定，然后向患者回输，从而达到直接杀伤肿瘤或激发机体的免疫应答杀伤肿瘤细

肿瘤疫苗是将肿瘤抗原以多种形式如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等导入患者体

T细胞，激发特异性细胞免疫，从而清除肿瘤的治疗方法。

肿瘤疫苗具有疗效

高、特异性强、不良反应小等优点，可独立治疗肿瘤，又可与手术、放疗、化疗相结合，在肿瘤综合治疗

胞的目的。

过继性免疫细胞治疗主要包括

TIL、LAK、CIK、DC、NK、TCR-T、CAR-T等几大类。

TIL（TumorInfiltratingLymphocyte

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，

TIL是肿瘤间质中的异质性淋巴细胞，包括T细胞以及

NK细胞等，大多数情况下以CD3+CD8+T细胞为主。

TIL的作用机制是通过释放细胞毒素直接杀伤肿瘤细

TIL疗法在提高多种癌症患者的生存

上发挥着重要作用，例如子宫内膜癌、结肠癌、恶性黑色素瘤等，降低患者全身复发的概率。

LAK（LymphokineActivatedKiller，淋巴因子激活的杀伤细胞）

LAK疗法是将外周血淋巴细胞在体外培养，经淋巴因子IL-2激活后扩增，回输至患者体内从而广谱地杀伤

LAK是淋巴因子激活的杀伤细胞，在NK细胞体外培养时、在细胞因子诱导下形成，

NK细胞不敏感的肿瘤细胞。

LAK中存在多种具有杀菌作用的活性物质，已经发现的有穿孔素、

LL-37等。

LAK的作用机制是通过LAK细胞膜表面的IL-2受体识别IL-2，从而激活

LAK细胞，不需其它辅助物质参与即可广谱抗瘤。

LAK疗法与IL-2协同治疗肾细胞癌、黑色素瘤、肺癌、

CIK（CytokineInducedKiller，细胞因子诱导的杀伤细胞）

CIK疗法是将人的外周血单核细胞在体外与多种

T淋巴

CIK是人体外周血中

T淋巴细胞，膜表面标志为CD3+和CD56+

MHC限制杀瘤特点，

CIK的作用机

CIK疗法应用于清除残余癌细

DC（DendriticCell，树突状细胞）

DC疗法是将患者自身的单核细胞提取出来，在体外增殖、培养、诱导生成DC细胞，让DC细胞负载相应

的肿瘤抗原后回输患者体内，诱导机体产生特异性或非特异性的免疫应答，激活人体内的天然抗肿瘤系统，

从而达到杀灭肿瘤细胞的作用。

DC以其形状命名，是一个异质性的群体，主要从骨髓组织、血液中分离得

T细胞。

DC的作用机制是重建免疫监视细胞功能，

T细胞并促使其迁移至肿瘤部位，辅助T

DC细胞对血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系统等

到，抗原呈递性比普通细胞强1000倍，能有效激活初始

随血液在全身各处主动搜索、识别肿瘤细胞，诱导产生大量效应

细胞分泌多种细胞因子，加速T细胞杀死肿瘤细胞过程。

多个系统肿瘤细胞均有杀伤作用。

NK（NaturalKiller，自然杀伤细胞）

NK疗法是将患者体内的NK提取出来，利用细胞培养技术在体外大量繁殖后再回输患者体内，从而发挥调

节免疫反应及直接杀伤肿瘤细胞的作用。

NK是人体防御体系的第一道屏障，表面标志为CD3-CD56+，杀

伤活性无MHC限制，不依赖抗体，因此称为自然杀伤活性。

NK的作用机制为释放穿孔素、细胞因子等杀

伤肿瘤细胞，活化的NK可发挥调节免疫作用。

NK疗法目前应用于非特异性抗肿瘤和抗病毒感染，清除体

内坏死细胞及脂肪等垃圾，抗衰老等。

TCR-T（TCellReceptor，T细胞受体）

TCR-T疗法是将患者体内的普通T细胞分离出来，利用基因

工程技术引入新的基因，使转基因T细胞表达能够识别癌细

胞的TCR-T，回输到患者体内从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

TCR是T细胞表面的特异性受体，与CD3结合形成TCR-

CD3复合物，通过识别并结合MHC呈递的抗原从而激活T

细胞，促进T细胞的分裂与分化。

TCR-T的作用机制是向普

通T细胞中引入新的基因，使得新的T细胞能够表达TCR从

而有效识别肿瘤细胞，引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR-T疗

法在黑色素瘤治疗上取得了突破性进展，同时也在肝癌、乳

腺癌、卵巢癌等治疗中取得了一定的成效。

CAR-T（ChimericAntigenReceptor，嵌合抗原受体）

CAR-T疗法的原理与TCR-T疗法相似，通过基因转导使患者的T细胞能够表达嵌合抗原受体CAR，将改

造后的T细胞回输至患者体内，生成大量特异性识别肿瘤的CAR-T细胞从而杀死肿瘤细胞。

CAR是T细

胞表面的嵌合抗原受体，能够以非MHC限制性的方式识别肿瘤细胞。

CAR-T的作用机制是利用基因工程

技术修饰T细胞，使其能够特异性识别并杀死癌细胞。

抗CD19CAR-T在血液系统恶性肿瘤的研究上取得

了令人瞩目的成绩，同时也应用于治疗乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等。

引子：

肿瘤免疫细胞治疗的明星——CAR-T

早在1985年，由于认识到放化疗在肿瘤治疗上的局限性，美国NCI就推出了过继性细胞治疗的临床应用。

但很快就发现在临床上这种ACT由于回输的免疫细胞缺乏肿瘤抗原特异性，也就是我们通常说的靶向性，

因此没有在临床上起到期望的治疗效果。

如上所述的ACT疗法分为非特异性细胞治疗（如CIK、LAK、DC、

NK疗法）及特异性细胞治疗（如CAR-T）。

目前没有临床试验能够证明非特性的细胞治疗比如CIK对肿

瘤有明确的疗效。

CAR-T与CIK、DC-CIK、NK等非特异性细胞免疫治疗不同，它是一种特异性的细胞免

疫疗法。

从患者体内获得T淋巴细胞，通过技术手段将肿瘤抗原的高亲和性与T细胞的杀伤作用相结合，

使T细胞获得特异性杀伤肿瘤细胞的能力，经过大量扩增后回输到体内。

由于非特性的细胞对肿瘤细胞的

杀伤力没有特异性T细胞强，所以CAR-T是未来的发展方向。

如上图右所示，截止2015年12月的ACT

临床试验注册数共有200多例，约40%为CAR-T疗法试验。

因此，在肿瘤过继性免疫细胞治疗领域，

CAR-T疗法无疑已成为研究机构和制药公司争相“追捧”的明星。