纯化水系统验证方案及报告.docx

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纯化水系统验证方案及报告

小容量注射剂车间

纯化水系统

确认方案及报告

确认编号：

************制药有限公司

二0一二年十二月

确认方案签发表

文件名称：

小容量注射剂车间纯化水系统确认方案

适用范围

小容量注射剂车间纯化水系统的确认

确认编号

代替版本号

预计开始确认

2012年12月1日

起草人签名：

日期：

审核人签名：

日期：

批准人签名：

日期：

1、概述

1.1制水流程：

以饮用水为水源，通过机械过滤器、软化器、活性炭过滤器、保安过滤器等对原水进行预处理，再经过二级反渗透制得纯化水，进入纯化水罐中储存。

利用分配管路输送至各使用点使用，最后循环回储罐。

1.2纯化水的使用点：

小容量注射剂车间的纯化水主要用于器具清洗、洁净区的卫生用水以及多效蒸馏器的

原水等，纯化水的使用点共计23个，各使用点的编号见下表：

编号

使用点名称

编号

使用点名称

编号

使用点名称

PW00

总进水口（二级反渗透出水口）

PW08

男更衣洗手

PW16

D级清洗

PW01

储罐取样点

PW09

灭菌柜色水配制

PW17

D级洁具

PW02

总送水取样

PW10

灭菌柜1

PW18

D级洗衣

PW03

多效蒸馏器

PW11

灭菌柜2

PW19

网袋清洗1

PW04

纯蒸汽发生器

PW12

C级洁具

PW20

网袋清洗2

PW05

C级器具清洗

PW13

盘清洗

PW21

网袋清洗3

PW06

女更衣洗手

PW14

注水机

PW22

总回取样

PW07

C级洗衣

PW15

预处理柜

1.3系统构成：

纯化水制备设备为山东潍坊精鹰医疗器械有限公司制造，生产能力为每小时六吨，本系统的设备编号为02-Q060，本系统构成情况为：

二级反渗透：

一级膜HSRO-390-FF，二级膜HSRO-390-FF，二级膜出水量≥6T/h，出水电导率25℃时≤1.5us/cm。

采用高压高温膜，产水电导率低，耐热性好，并能耐受巴氏消毒。

整个纯化系统能在主机停运情况下实现低压变频模式进行循环，保持水处于流动状态。

纯化水贮罐：

材质SS316L，常压容器，使用介质纯化水，内外表面抛光处理，容积10000L。

系统其他配置：

原水箱、原水泵、絮凝器加入装置、巴氏消毒换热器、机械过滤器、软化器、活性炭过滤器、氧化还原装置、精密（保安）过滤器、一级高压泵、PH自动加入装置、二级高压泵、膜清洗装置、纯水泵、紫外消毒器、3套巴氏灭菌装置等。

纯化水循环系统于2012年10月08日安装，安装单位为南京诺禾机械制造有限公司；纯水设备于2012年12月18号完成调试，于2012年12月26日开始进行性能确认，经3天（预确认）+3个周期21天初步确认合格后正式投入运行。

1.4纯化水制备工艺流程：

1.5消毒方式及配置：

纯化水系统采用巴氏消毒，选用双端板换热器，避免因蒸汽加热造成纯化水的二次污染，壳程材料SS316L，换热面积为5m2，换热器纯化水过流部分的Ra0.5μm。

换热器安装在循环回水末端，换热器热水进、出口温度在线显示，温度自动控制，即以出口温度通过比例调节阀控制蒸汽流量，当换热器进口温度达到80℃时，巴氏消毒开始计时。

2、确认目的

根据工艺需求和用量恒算，并为了确认纯化水系统能够正常运行，设备各项性能指标符合设计要求，纯化水水质符合2010版中国药典及本公司内控质量标准，能保证生产出质量合格、稳定的工艺用水，特制订本确认方案，对纯化水系统进行确认。

确认过程应严格按照本方案规定的内容进行，如出现异常情况，应在调查报告中如实体现并有处理措施。

3、确认范围

3.1设计确认，检查相关设计文件，确认纯化水系统的设计确认应符合规定。

3.2检查并确认纯化水系统的安装确认应符合规定。

3.3检查系统的试运行情况，确认系统试运行稳定，检查运行数据符合功能设计要求，满足方案规定。

3.4检查系统性能测试情况，确认性能测试数据指标符合方案规定并满足URS的要求。

4、职责

4.1验证领导小组

4.1.1负责确认方案的审批。

4.1.2负责确认的协调工作，以保证本确认方案规定项目的顺利实施。

4.1.3负责确认数据及结果的审核。

4.1.4负责确认报告的审批。

4.2设备部

4.2.1负责设备的安装、调试，并做好相应的记录。

4.2.2负责建立设备档案

4.2.3负责起草纯化水系统操作、清洁、维护保养的标准操作程序。

4.2.4负责指定纯化水确认操作人员。

4.2.5负责按照相关的标准操作程序进行确认方案的的操作及维护保养。

4.2.6操作人员严格按照纯化水确认方法进行操作。

4.3质量部

4.3.1各种理化检验、微生物检验的准备、取样及测试工作。

4.3.2负责根据检验结果出具检验报告单。

4.3.3负责仪器、仪表的校正。

4.3.4负责确认工作的现场监督，确认方案及确认报告的审核。

4.4验证小组

部门

姓名

小组分工

QA经理

组长：

组织起草确认方案、实施确认，结果汇总及评价，起草确认报告，对整个项目确认负责。

工程设备部

负责对确认文件审核，对整个项目确认负责。

工程设备部

组员：

配合确认工作，协助QA整理确认资料。

工程设备部

组员：

负责设施技术资料的收集归档，提供相关资料。

工程设备部

组员：

负责预确认，安装运行确认，提供技术服务及配合确认。

对水系统进行清洁、操作，配合确认工作的实施。

质量部

组员：

负责纯化水取样、检测工作。

质量部

组员：

负责纯化水取样、检测工作。

质量部

组员：

负责纯化水取样、检测工作。

质量部

组员：

负责纯化水取样、检测工作。

质量部

组员：

负责计量器具校验工作。

质量部

组员：

现场监督、确认资料收集整理，汇总分析归档。

质量总监

负责对确认文件审核。

质量副总

负责对确认审核并批准。

5、参考资料

5.1《药品生产质量管理规范》（2010年版）

5.2纯化水系统使用说明书

5.3《中国药典》（2010年版）

5.4《药品生产质量管理规范实施指南》（2010版）

6、风险评估

6.1系统级影响评估

根据制备系统及循环系统对纯化水质量的影响程度，对纯化水的制备、输送及储存过程中的各因素进行系统影响性评估。

系统/项目名称

影响性判断

影响内容

饮用水水质

直接影响

饮用水作为纯化水制备的原水，其质量报告作为纯化水制水流程设计的重要依据，并且对纯化水质量有重大影响

RO主机

直接影响

设备的最终产水纯化水的质量要靠RO主机来实现

储存及分配系统

直接影响

用来保证纯化水在储备及使用过程中不被污染

工业蒸汽

间接影响

巴氏消毒加热用，与最终产品水没有接触

原水冬夏季

丰水、枯水期

间接影响

对产品纯化水产量稍有影响，但不影响纯化水的质量

压缩空气系统

无影响

仪表及驱动用

电力系统

无影响

驱动及控制用

6.2组件级影响评估

对系统内的组件进行分析识别。

组件名称

所在系统

关键性

判断

风险分析

确认活动输入

机械过滤器

预处理

系统

非关键性

不影响纯化水出水水质，但其运行方式会影响RO膜的使用寿命

在DQ、IQ中进行

确认

软化器

活性炭过滤器

保安过滤器

一级反渗透

RO装置

关键性

一级反渗透出水质量直接影响二级反渗透出水即纯化水的质量

在DQ、PQ中进行

确认

二级反渗透

关键性

纯化水的质量完全由二级反渗透组件来实现

在DQ、PQ中进行

确认

纯化水储罐

循环系统

关键性

储罐制造所用的材料、安装形式，内壁光洁度等均是保证纯化水避免二次污染的重要条件

在DQ、IQ、PQ中进行确认

呼吸器

关键性

滤芯是否完整，选用材料是否为疏水性影响呼吸器的除菌效果及通透性，具备电加热功能可保持滤芯干燥，避免细菌滋生

在DQ、IQ中进行确认

清洗球

关键性

安装位置能否保证储罐顶部空间完全被喷淋，规格大小能否保证喷淋强度

在DQ、IQ中进行确认

管路输送系统

关键性

管道的材料、安装方式、盲管长度、内壁光洁度等均是保证纯化水避免二次污染的重要条件，泵及管道规格的选择是保证系统能否满足使用的前提

在DQ、PQ中进行确认

在线电导仪

关键性

回水口水质监测的重要依据

在DQ、PQ中进行确认

回水流量计

关键性

用于监测系统在最大、最小用水量时，回水口的水流速度在设定范围内，以保证管道内纯化水湍流避免微生物滋生

在DQ、PQ中进行确认

回水温度探头

关键性

主要用于系统巴氏消毒时监测消毒温度，以保证消毒效果

在DQ、PQ中进行确认

7、确认内容

7.1确认前确认

7.1.1文件确认

检查经质量部门确认的图纸、厂商设备资料及相关SOPs草案。

7.1.1.1图纸等相关设计资料

按附件所列文件检查纯化水系统设计文件是否齐全并保存完好，检查结果记录于附件1，各资料作为附件备查。

7.1.1.2设备技术资料检查

按下表所列内容检查纯化水系统的设备使用说明书、合格证、材质证明等文件是否齐全并被合适地保存，检查结果记录于附件2。

7.1.1.3系统确认文件及操作SOPs的检查

检查系统的确认以及操作、维护程序等操作性文件是否有效，记录文件号，确认上述文件已经批准，检查结果记录于附件3。

7.1.2培训确认

参与纯化水系统确认实施人员对相关SOPs及确认方案应经过培训，检查培训记录及培训效果，检查结果记录于附件4。

7.1.3检验仪器校验

检查纯化水确认所用检验仪器是否经过校验，并在有效期内；检查结果记录于附件5。

7.2设计确认

确认小容量注射剂车间纯化水系统设计及供应商选取符合工艺、质量、GMP等相关法规的要求。

7.2.1设计审核

7.2.2.1目的：

对设备URS、供应商功能设计文件、风险评估等设计文件的正确性、有效性进行检查确认，以确认其符合工艺、质量、GMP等相关法规要求。

7.2.2.2程序：

根据附件6中的项目及要求检查有关文件的内容及保存是否与规定一致，并将确认结果填入附件6，并进行评价。

7.2.2.3可接受标准：

URS文件及供应商评估应满足工艺、质量、GMP等相关法规要求；供应商功能设计文件等设计文件应有效地响应URS文件；系统设计经风险评估后风险受控并在可接受范围内。

7.2.3设计主要参数确认

按下表项目对纯化水系统主要设计指标及配置进行检查，确认其符合设计要求，结果记录于附件7，并进行评价。

项目

要求

纯化水产量

6.0t/h

纯化水质量

符合CP2010版二部要求

RO膜

高压高温膜

系统消毒方式

巴氏消毒

纯化水储罐

10000L立式

储罐呼吸器

0.22μm过滤，带加热功能。

输送泵

流量为25t/h、扬程35m、变频控制

循环系统流速

1-3m/s

材质

与水接触的材料和其他元器件的选择应符合不对水性质、纯度和质量产生影响，与产品接触的材质要求316L不锈钢

安装设计

符合国家及行业标准和GMP要求，安装便于操作；水能全部排净，坡度≥1%；过程输送无卫生死角，支管应按3D标准；便于清洁，便于维护及维修

仪表、控制系统

应符合要求

7.2.4FAT、SAT测试确认

7.2.4.1目的：

设备完成制造后，进行了调试活动，并输出了FAT、SAT文件，通过对FAT、SAT文件的检查，确认纯化水设备经调试后，各项功能正常，可生产出符合要求的纯化水。

7.2.4.2程序：

根据附件8中的项目及要求，检查有关文件的内容及保存是否与规定一致，将确认结果填入附件8，并进行评价。

6.2.4.3可接受标准：

调试中各项测试项目均应符合设定的标准，若调试过程中产生偏差，应按偏差管理程序进行处理并确认偏差已关闭。

7.2.5设计确认评价

设计确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对设计确认结果进行评价，确定设计确认结论，记录于附件9。

7.3安装确认

7.3.1系统安装前设备检查确认

7.3.1.1检查设备开箱验收记录。

7.3.1.2对照合同技术附件及发货清单，检查设备材料及型号是否符合要求，结果记录于附件10。

7.3.2设备部件检查

现场检查，确认每一个部件/组件都符合要求，结果记录于附件11。

7.3.3设备安装检查

7.3.3.1对照设备安装定位图，检查设备安装位置是否符合要求，设备的安装应便于操作及维修；

7.3.3.2检查饮用水、电、工业蒸汽、压缩空气等公用介质的安装应符合规定；

7.3.3.3对照设备PID图，检查各单体设备的连接情况，结果记录于附件12。

7.3.4呼吸器完整性测试

确认纯化水箱上所用的呼吸器的完整性，检查完整性测试记录，确认结果填入附件12。

附：

储罐呼吸器滤芯泡点测试和温度记录

7.3.5管道分配系统安装确认

7.3.5.1管道焊接检查

7.3.5.1.1焊接方式应为自动氩弧焊，φ20*1.2、φ32*1.2、φ38*1.5三种规格的不锈钢卫生管的焊接程序应与相应的焊样焊接程序基本相同，纯化水管道焊接试样记录见附件13。

7.3.5.1.2纯化水管道焊缝检查，分外部和内部检查，管道焊接记录见附件14。

附：

焊样打印记录、内窥镜检查照片

7.3.5.2管道试压检漏

7.3.5.2.1试验压力0.6MPa保压30分钟应无压力下降。

7.3.5.2.2管道焊缝肥皂水检查应无漏点。

附件15：

纯化水管道试压记录

7.3.5.3循环系统清洗钝化

7.3.5.3.1系统循环管道的长度约为270米，管径以最大φ38计，则其清洗钝化液的合适体积应为600L。

7.3.5.3.2管道预冲洗：

系统用纯化水循环15分钟后各使用点边冲洗边排放。

7.3.5.3.3碱液脱脂清洗：

1%（g/g）化学纯氢氧化钠/纯化水清洗液，系统循环30分钟后排放（水的比重为1）。

7.3.5.3.4冲洗：

系统纯化水循环排放30分钟以上，直至各出水点电导率与储罐内纯化水相同后排去。

7.3.5.3.5钝化处理：

8%（V/V）化学纯硝酸/纯化水溶液，49-52℃循环60分钟后排放。

7.3.5.5.6钝化后中和冲洗：

加入等量的氢氧化钠人员，中和硝酸溶液后排放，再用纯化水冲洗5分钟后排放，再冲洗直至进出水口水的电导率一致方为合格。

附件16：

纯化水管道清洗钝化记录。

7.3.5.4管道坡度检查：

纯化水循环管道都应有适当的坡度，采用经过校准的水平仪来确认，水平管倾斜度应≥1％，检查结果填入附件17。

7.3.5.5纯化水管道安装检查

7.3.5.5.1对照纯化水系统图及安装平面图，现场检查确认用水点个数，测量盲管长度以确认其小于支管直径。

7.3.5.5.2标准：

各用水点盲管长度小于支管直径的3倍。

检查结果记录于附件18。

7.3.6系统仪器仪表的校验确认

7.3.6.1检查系统计量器具的校确认书并登记证书编号。

7.3.6.2标准：

系统的计量器具应被合适地校验并在有效期内。

检查结果记录于附件19。

7.3.8安装确认评价

安装确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对安装确认结果进行评价，确定安装确认结论，记录于附件20。

7.4运行确认

7.4.1功能键测试

7.4.1.1目的：

检验整个二级反渗透纯化水生产系统的可操作性，描述执行程序。

主要包括：

确认根据功能设计规范运行系统，确认运行标准操作规程的完整性与适用性，根据操作手册，确认系统运行的报警和所有安全系统操作。

7.4.1.2程序：

按SOP对设备进行操作，确认标准运行确认（OQ）用于证明所有报警和安全系统的操作是否符合操作手册的要求。

7.4.1.3确认标准如下：

正常运行测试：

设备在正常运行条件下，证明其操作性能。

非正常运行测试：

设备在非正常条件下，证明系统所有的安全-自锁运行。

确认结果填入附件21。

7.4.2制水设备联合试运行测试

7.4.2.1目的：

检查、确认二级反渗透制水系统是否能正常运行，产水量及产水指标是否符合供应商及生产工艺及GMP要求。

7.4.2.2程序：

按照“小容量注射剂纯化水系统操作程序”开启纯化水制备机组，正常产水时间至少在2小时以上，每30分钟记录一次，机组运行过程中按附件22表中项目对多介质过滤器、软化器、活性炭过滤器、一二级反渗透进行运行测试，在线检测（机械过滤器后取样检测出水浊度），确认各监测点的指标是否能达到设计要求。

记录各在线仪表检测数据于附件22。

7.4.3消毒装置运行测试

7.4.3.1目的：

确认设备的紫外灯及预处理、循环系统的巴氏消毒系统能否正常运行。

7.4.3.2程序：

7.4.3.2.1紫外灯计时器的运行确认：

分别开启预处理及循环系统的紫外消毒器，用标准秒表确认紫外灯消毒器的计时器是否正确。

7.4.3.2.2预处理巴氏消毒：

按“清洗消毒程序”中预处理系统的消毒方法，打开预处理换热器的蒸汽阀门，检查显示面板上的温度显示，能使水温度达到80℃以上循环，确认是否能进行正常消毒。

7.4.3.2.3反渗透膜巴氏消毒：

按“清洗消毒程序”操作，打开反渗透膜换热器的蒸汽阀门，启动清洗泵循环，检查显示面板上的温度显示，能使水温度达到80℃以上循环，确认是否能进行正常消毒。

7.4.3.2.4循环系统巴氏消毒:

按“清洗消毒程序”中循环系统的消毒方法，将纯化水储罐液位控制在1/3液位，打开纯化水泵、打开换热器的蒸汽管路，检查显示面板上的温度显示，使循环水温度达到80℃以上，确认是否能进行正常消毒。

7.4.3.3可接受标准：

紫外灯开启1小时与标准秒表的误差在±2%以内，巴氏消毒装置能在30分钟内达到设计温度且能保持。

测试结果填入附件23。

7.4.4化学清洗及加药装置运行测试

7.4.4.1软化器再生程序测试：

根据软化器再生装置说明说明书，按流量再生型设定软化器过水流量达到10吨时，检测2台树脂柱是否切换再生，运行测试3次。

7.4.4.2加药装置测试：

检查絮凝剂（碱式氯化铝28%）、氧化还原剂（亚硫酸氢钠1%）、PH调节（氢氧化钠1%）等加药装置的加药量是否可调并可固定在某一刻度，检查其管路系统密闭无泄漏。

7.4.4.3RO膜化学清洗测试：

将加药箱注满纯化水，按“清洗消毒程序”中RO膜的清洗操作方法操作阀门，低频率启动高压泵，检查泵运转及电源显示灯，同时观察水流方向，调节进水阀从而调节进水压力对一、二级RO膜进行清洗。

测试结果填入附件24。

7.4.5管道循环系统测试

7.4.5.1循环管道使用前需进行清洗消毒，即用纯化水循环清洗至各用水点的电导率与储罐内纯化水一致，然后采用巴氏消毒对系统进行消毒（80℃以上保持2小时），待系统冷却后清洗至电导率合格。

7.4.5.2启动循环泵，运行纯化水循环系统，模拟系统各使用点在最大用水量的情况下，每30分钟记录回水流量计显示值，共记录3次，流量应≥2.5t/h（流速≥1m/s）；测试在系统最小用水量或无用水的情况下，为保证纯化水流速，循环泵低频率运行，每30分钟记录回水流量计显示值，共记录3次，流量应≤7.5t/h（流速3m/s）。

7.4.5.3根据质量标准规定的纯化水电导率纠偏限，预设定回水口不合格水排放电导率为2.0μs/cm，在管道清洗消毒前，用电导率超过2.0μs/cm的水对回水口两位三通进行不合格水排放测试，测试3次。

测试结果记录于附件25。

7.4.6制水设备出水水质预测试

7.4.6.1确认目的：

通过测试纯化水二级反渗透出水水质以及循环系统的运行情况，以便在PQ测试前发现问题及时解决。

7.4.6.2程序：

7.4.6.2.1依据“纯化水制备系统操作程序”操作纯化水制备机组，连续运行三天，每天开启机组在6小时以上。

7.4.6.2.2取样点及检测项：

PW00二级反渗透出水口和PW22总回水口化学指标及微生物指标；PW01纯化水储罐电导率、微生物指标，PW02总送水微生物指标。

7.4.6.2.3取样频次：

每天一次，连续三天。

确认结果填入附件26。

7.4.7运行确认评价

运行确认完成后，对确认过程中发生的偏差及处理结果进行评估，对运行确认结果进行评价，确定运行确认结论，记录于附件27。

7.5性能确认

7.5.1纯化水水质第一阶段测试

7.5.1.1在纯化水系统正常运行后，对纯化水水质进行检测，确认其符合中国药典2010版的质量要求以及公司内控标准。

7.5.1.2纯化水操作人员按照“纯化水制备系统操作程序”进行操作并做好运行、检验记录，见附件28、29。

7.5.1.3检验人员按照制药用水管理规程（SMPQA035-02）及纯化水检验规程（SOPQC0003-02）进行取样检验，如出现个别取样点水质不合格，需在不合格点重新取样：

a）在不合格的使用点再取一次样；b）重新化验不合格的指标；c）重测这个指标必须合格。

7.5.1.4取样点及编号：

见1.2项

7.5.1.5预确认监测周期：

连续监测3个周期，每个周期为7天。

7.5.1.6取样频率及检验项目：

二级反渗透出水口PW00、纯化水储罐PW01、总送水PW02、总回PW22、在三个确认周期内天天取样；各使用点轮流取样，在每个确认周期内各使用点至少取样一次，取样时测量纯化水温度并记录；检测项目全检，包括理化及微生物指标。

7.5.1.6可接受标准：

所有测试数据符合2010版药典和STPQS0003-02“纯化水质量标准”的有关规定，第一阶段性能确认期间，电导率、微生物限度、TOC暂以法定限度的50%及80%作为警戒限与行动限，电导率在线检测数据应符合2010版药典二部附录ⅧS制药用水电导率测定法中对应温度下的限度。

统计检测结果填入附件30。

取样计划表

取样点

编号

日期

二级反渗透出水口

储罐取样点

总送水

总回取样

多效蒸馏器

纯蒸汽发生器

C级器具清洗

女更衣洗手

C级洗衣

男更衣洗手

灭菌柜色水配制

灭菌柜1

灭菌柜2

C级洁具

盘清洗

注水机

预处理柜

D级清洗

D级洁具

D级洗衣

网袋清洗1

网袋清洗2

网袋清洗3

PW

00

PW01

PW02

PW22

PW03

PW04

PW05

PW06

PW07

PW08

PW09

PW10

PW11

PW12

PW13

PW14

PW15

PW16

PW17

PW18

PW19

PW20

PW21

第一周期

月

日

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月

日

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月