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最新乙肝综述

乙肝综述

乙肝及抗乙肝药物的研究进展

——中药制药四班张蒙1045432

【摘要】HBVisoneofthemainpathogenisofchronicliverdisease.Therearesofarabout3.5-4.0hundredmillionpatientsinfectedwithchronicHBV,andthediseasehassofardefiedallattemptsataeffectivecure.HepatitisBhasalreadystirredupuniversalconcern.OurstateisthecountrywhichhasthelargestamountofpeopleinfectedwithHBV,sothedrugsthatcantreatHBVarepaidcloseattention.ThistextsumsuptheresearchprogressintreatingHepatitisBwithdrugs,andalsocanprovidetheoreticalbasesfortheclinicalcureofHepatitisB.

乙型肝炎病毒（HBV）是慢性肝病的主要病原之一，迄今为止，全世界大约有3．5～4．0亿慢性乙肝病毒感染者，目前尚无有效的治疗与预防手段。

乙型肝炎已经引起世界性的广泛关注,而我国又是世界上感染乙型肝炎病毒人数最多的国家，因此，乙型肝炎治疗性药物备受瞩目，本文综述了乙型肝炎的药物治疗的研究进展，为乙型肝炎的临床治疗提供理论依据。

【关键词】乙型肝炎病毒；干扰素类药物；核苷类药物；免疫调节剂；中药制剂

【前言】乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）是慢性肝病的主要病原之一，迄今为止，全世界大约有3．5～4．0亿慢性乙肝病毒感染者，每年有超过100万的患者死于HBV。

我国是HBV感染的主要流行区，2006年我国HBV流行病学调查结果表明，1～59岁人群HBsAg携带率为7．18％，5岁以下儿童HBsAg携带率为0．96％。

据此推算，我国现有慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。

现有慢性HBV携带者约1．2亿，慢性乙型肝炎患者约3000万例，并以每年新增10～25万病例的速度增长。

目前的抗HBV药物都有缺点，单药治疗效果不理想，因而临床上把各种药物的联合应用作为治疗慢性乙型肝炎的重点，但仍存在众多问题。

因此，抗HBV药物的研发具有重要意义。

【正文】

一、乙肝简介

乙型病毒性肝炎，简称乙肝，是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染机体后所引起的疾病。

乙型肝炎病毒是一种嗜肝病毒，主要存在于肝细胞内并损害肝细胞，引起肝细胞炎症、坏死、纤维化。

乙型病毒性肝炎分急性和慢性两种。

乙型肝炎是血液传播性疾病，主要经血（如不安全注射史等）、母婴传播及性传播，皮肤粘膜破损传播也有一定比例，如纹身、扎耳洞、内窥镜检查等，血液制品现已严格控制，传播可能性大大减少，不规范输血及血制品时才有发生。

医务人员工作中的意外暴露也不容忽视。

随着乙肝疫苗在新生儿中的大力推广，及其它母婴阻断措施的实施，母婴传播得到极大控制。

目前HBV-DNA阳性母亲分娩约有百分之九十通过干预成功阻断母婴垂直传播。

HBV感染不经呼吸道、消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室（共用电脑等办公用品）、同住一宿舍、同一餐厅用餐及拥抱、握手、共用厕所等不会感染HBV。

流行病学和实验研究未发现乙肝能经吸血昆虫，如蚊虫、臭虫叮咬传播。

感染乙型肝炎病毒时的年龄是致乙肝慢性化的最主要因素，在围产期（即母亲怀孕后至婴儿娩出42天内）和婴幼儿期感染HBV中，分别有90%和25%～30%发展为慢性感染，而5岁以后感染仅有5%～10%发展为慢性感染，婴幼儿期感染乙肝后变为慢乙肝，其自然史一般分为4个期：

即免疫耐受期、免疫清除期、非活动复制期和再活动期，各期特点为：

①免疫耐受期：

血清HBsAg、HBeAg、抗HBC三者阳性（即大三阳），HBV-DNA病毒载量高，但肝功能正常，肝脏组织学检查未见明显肝损害，此期可维持数年甚至数十年。

②免疫清除期：

此期血清可以是HBsAg、HBeAg、抗HBC（大三阳），也可以是HBsAg、抗HBe、抗HBC（小三阳），病毒定量检测（HBV-DNA）一般大于2000IU/ml（相当于104copies/ml），伴有肝功反复异常（如ALT持续或间歇升高），肝组织学中度或严重坏死、肝纤维化等，反复或严重的肝损害可导致肝硬化或肝衰竭。

③非活动复制期：

表现为HBsAg、抗HBe、抗HBC（小三阳），HBV-DNA低于检测下限，肝功正常，肝组织学无损害或有轻微损害，这标志着乙肝在机体内获得机体免疫系统的控制，此期患者发生肝硬化和肝癌的风险大大减少。

④再活动期：

某些处于非活动期的患者在一些诱因下可再次出现肝炎活动复发，表现为DNA阳转，肝功异常，病情加重等，这些诱因包括劳累、免疫力下降，使用免疫抑制剂或细胞毒性药物等等，尤其是那些“小三阳”但HBV-DNA仍然阳性的慢性乙型肝炎患者，容易反复出现肝炎发作，疾病进展可发展为肝纤维化、肝硬化甚至HCC（原发性肝癌）。

二、乙肝病毒及其复制过程

乙肝病毒（HBV）属嗜肝病毒科，为环状部分双链DNA分子，该DNA分子包含四个开放的阅读框架，分别编码衣壳蛋白,膜蛋白,聚合酶和X蛋白。

乙肝病毒颗粒由包裹乙肝病毒的衣壳及外膜组成。

在乙肝病毒的复制循环过程中,乙肝病毒颗粒首先与细胞膜上的受体羧基肽酶D结合，脱去外膜进入细胞内，然后再经衣壳蛋白的磷酸化而脱去衣壳，乙肝病毒进入细胞核内，并在细胞核内转变成超螺旋DNA（CCCDNA）。

超螺旋DNA是乙肝病毒转录的

模板，它可转录mRNA，mRNA指导合成前基因RNA并在细胞核外被衣壳包裹。

以前基因RNA为模板，在细胞核外经逆转录合成乙肝病毒DNA负链，随后合成乙肝病毒DNA正链。

衣壳中的乙肝病毒由膜包裹后分泌到细胞外以完整的病毒颗粒进入其它细胞，也可以重新脱去衣壳进入细胞核内，以维持细胞核内超螺旋DNA（CCCDNA）的数量。

因此，针对乙肝病毒的特点，治疗乙肝病毒感染的主要措施是：

（1）刺激细胞产生特殊的免疫应答反应；

（2）抑制乙肝病毒的复制和转录，如抑制乙肝病毒聚合酶的活性等。

但是由病毒抗原诱导机体产生的免疫应答反应不仅表现为对机体的免疫保护作用，也可表现为对机体的免疫损伤作用。

同时乙肝病毒基因组的结构简单，缺乏独立的代谢酶系，它必须寄生在宿主细胞内以宿主细胞的酶系完成自身的代谢过程。

乙肝病毒的一切活动都与宿主细胞有着密切联系，乙肝病毒在细胞内的寄生过程及后果不仅直接或间接影响宿主细胞的功能,而且也影响机体的整

体功能。

因此，抑制乙肝病毒的复制循环过程不可避免地会影响正常细胞的功能，产生副作用。

因此药物工作者在该方面做了大量的研究工作，以期找到疗效确切，作用机理明确，治愈率高，毒副作用小而又无“反跳”现象的理想的抗乙肝病毒药物。

三、抗乙肝药物的研究现状及进展

1、干扰素类药物

干扰素（interferon，IFN）是由多种细胞产生的具有广泛的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用的可溶性糖蛋白。

IFN具有广泛的抗病毒活性，同时也是抗病毒感染最重要的一种细胞因子。

IFN类药物可分为普通IFN-α和聚乙二醇化IFN-α两种。

该类药物的优点是有固定疗程，不产生病毒耐药，HBeAg和HBsAg血清转换率高且应答持久，具有调节免疫和抗病毒双重功效。

然而，普通IFN-α会引发不良反应，如骨髓抑制及类感冒症状等。

因其

不良反应较严重、疗效不完全及价格较贵，使其推广应用受到了限制。

IFN类药物抗HBV的主要机制：

①诱导感染细胞产生抗病毒蛋白，并能使正常细胞形成抗病毒状态；②促进感染细胞Ⅰ类抗原的表达，从而增强细胞毒性T细胞对病毒感染细胞的作用，通过清除感染细胞或调动细胞内免疫而清除病毒。

国外研究显示，对慢性乙型肝炎应用聚乙二醇化干扰素a-2b（PegIFN-a2b）也可取得类似的HBV-DNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率。

聚乙二醇干扰素显著延长了IFN的半衰期，使IFN在血清中维持了相对稳定的抗病毒活

性，并且每周一次的给药方式提高了患者的依从性和耐受性，因此，在临床应用中比普通干扰素更具优势。

2、核苷类药物

目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯5种，除替诺福韦酯外，其他4种均在我国上市并广泛应用。

核苷类药物是近年来抗病毒药物研究的热点，进展很快。

该类药物的优点是具有有效性、易行性、安全性。

目前已经在国内上市并用于慢性乙型肝炎治疗的核苷类药物有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定，而替诺福韦在国内还尚未使用，仅在国外上市。

（1）拉米夫定（lamivudine，LVD）LVD是目前临床应用中疗效较好且具代表性的核苷类似物。

它可有效竞争性抑制HBVDNA聚合酶和反转录酶活性，并使血清HBVDNA阴转，延长失代偿期患者的生存期。

LVD长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率，并且还可降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生率。

然而，慢性乙型肝炎患者如果长期服用LVD会产生耐药性，且随着用药时间的延长，耐药比例也会随着增加。

一旦病毒

产生耐药，慢性乙型肝炎患者的病情很可能会加重，甚至危及生命。

（2）阿德福韦酯（adefovirdipivoxil，ADV）阿德福韦酯为核苷类病毒反转录酶抑制剂，具有广谱抗病毒活性。

阿德福韦酯经两步磷酸酯化，形成阿德福韦二磷酸盐，其与腺苷酸竞争整合到病毒DNA，抑制DNA聚合酶，终止DNA新生链的合成，从而抑制病毒复制。

它用于慢性乙型肝炎治疗的优点是对野生HBV和LVD耐药的HBV变异病毒株均有显著的抑制作用。

然而，阿德福韦酯应用于抗HBV的治疗存在的缺点是使HBV-DNA转阴速度缓慢且周期长，长期使用发现其对肾脏有潜在的毒性，因此还必须检查患者的肾功能。

（3）恩替卡韦（entecavir，ETV）ETV是一种环戊基鸟嘌呤核苷类似物，具有很强的抗HBV作用。

它的不良反应较小，耐药性好且长期应用耐药的发生率也较低。

ETV还具有疗效好、安全性和性价比较高等特点，因此它可作为慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的首选药物。

然而，ETV对于消费者而言价格昂贵，而且它是一个抑制病毒的药物，并不能清除HBV。

（4）替比夫定（telbivudine，LDT）LDT是脱氧胸腺嘧啶左旋核苷类似物，属天然核苷。

LDT主要作用于HBVDNA聚合酶，是一个强大的特异性HBV抑制剂。

口服LdT600mg／d与拉米夫定100mg／d治疗慢性乙型肝炎患者2年结果显示，在HBeAg（＋）和HBeAg（－）患者中，LDT组HBVDNA平均下降值、HBVDNA阴性百分比、HBeAg消失百分比等指标均明显好转。

3、非核苷类

（1）天然药物有效成分目前，开发廉价、不良反应小的抗HBV天然药物也已成为治疗慢性乙型肝炎的一大热点，并且取得了一定成果。

如苦参素（即氧化苦参碱），它是从中药苦豆子中提取的生物碱。

目前认为它可以抑制炎性介质和免疫介质在肝细胞的表达，阻断肝细胞凋亡和坏死，且能够调节机体免疫，增强Th淋巴细胞功能，改善和纠正免疫紊乱状态，使机体免疫系统识别和清除HBV的能力增强，从而达到根治HBV感染及减少复发的目的。

（2）中西医结合治疗目前，西药用于慢性乙型肝炎的治疗，疗效虽已确定，但不良反应多，易复发，易反弹。

而中医药经过长期的临床实践证明，单从抗