CTD培训答疑笔记总结Word格式.docx
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口服固体制剂放大时一般不超过10倍，那么液体如口服溶液呢？
和生产设备，如配液罐有关，需要对此进行关注。
8.Q：
已按附件2要求申请临床，现在申请上市时，如何准备CTD？
1）这类临床很多是06年批准的，当时要求低，现在需要结合具体情况具体分析，来确定是否需要继续做部分工作，尤其是工艺放大部分的；
2）相对于临床申报时没有发生改变的，可以采用当初申报临床时的资料。
9.Q：
和原研药对比，如不同释放介质中的释放行为比较信息，如何提供？
1）这部分工作在处方筛选部分已经进行，可以放在产品开发这部分；
2）杂质谱的对比，不必完全放在3.2.P.5.6部分，可以放在产品开发这块；
3）可以在对应小结部分，引用这部分内容的模块。
10.Q：
研发过程中有关物质标准进行了升级，如何体现？
可以放在方法学验证部分，这部分应提供方法学筛选、更新和变化的内容。
11.Q：
在培训教材中有关于处方变更的示例，这些变更是否需要重新进行方法学和稳定性试验？
需要，这些工作就是变更的支持性信息。
12.Q：
处方的变更，是否会被认为申报和批准的处方不一致？
不会，核查时根据最终工艺进行的。
13.Q：
日出条款和日落条款如何理解？
1）日出条款指以前不（每批）测，比如每年只测一批，但是如果这批出现异常后，则需要以后每批都要测；
2）日落条款是以前测很多批（如20批），没有测出某些指标的异常，那么以后不再测这个项目。
14.Q：
GMP声明是否需要相应GMP证件？
国外注册时需要厂家提供的声明，如果有FDA/EDQM的证书，可附在后面。
15.Q：
讲义P181提到仿制药采用CTD和非CTD均需提交汇总表，如何理解？
是在两种情况都需要提交信息汇总表，不是指另外再提交一份信息汇总表。
16.Q：
企业按CTD提交，是否还需要提交药学研究综述？
1）不需要；
2）但是质量标准和生产工艺仍需要像以前一样提交，药品评价中心根据这些进行核查。
17.Q：
如果已经按附件2提交资料，现在可以提交CTD格式的信息汇总表，是否能加快该品种的审评进度？
1）可以提交；
2）采用CTD格式的信息汇总表可以大大加快整体审评进度，减少审评员手工输入的工作量，将品种的审评时间由5天/个减少到2-3天/个；
3）现在仿制药的实际审评时间超过法规规定的时间100多天；
4）CDE最近收到CTD格式申报的品种30多个，附件2格式的10多个，CDE最近会在这些CTD格式申报的质量进行评估。
18.Q：
注册批、临床批、商业批等，如何理解？
A1：
1）将一种有对应概念的解释，不同批次的叫法说明了对研发过程整体的关注；
2）注册批是送检的批次，和中试放大批是同一概念；
3）发展流程：
小试—中试放大（中试放大批）---工艺验证（工艺验证批）---现场核查（现场核查批）---上市（商业生产批）。
A2：
1）华海做法：
小试（1000片，3批）---放大批（放大10倍，10000片）---扩展批---展示批（10万片）；
2）用展示批进行工艺验证申报国外注册；
3）针对国内，用展示批申报，再动态三批，批下来后再GMP认证时做三批（总共不少于9批）。
19.Q：
3-6类申报上市/生产是可以提交CTD，临床部分怎么处理？
目前CTD只针对药学部分，其余部分仍旧按照附件2的要求。
20.Q：
申报临床可否采用CTD？
1）可以接受，也鼓励采用CTD申报；
2）但是不享受单独排队待遇。
21.Q：
以前按照附件2格式申报临床，现在如何按照CTD申报生产？
1）可以按照CTD格式也可以按照附件2格式；
2）若采用CTD格式，需要整合以前临床申报时的信息，必要时补充一些信息，不可再CTD相应模块并空白表示。
22.Q：
药品和包材的相容性研究如何开展？
1）这些研究在国内还属于起步阶段，但是需要开展；
2）CDE目前的考虑是先对风险最高的品种（注射剂、吸入剂、滴眼液等）考核，同时根据具体包材的风险考察，目前重点关注塑料包材；
3）相容性考察主要是提取、吸附和迁移三个方面，提取考察需要建立相应检测方法并在稳定性试验中进行考察，吸附和迁移可通过常规稳定性试验支持；
4）对于添加剂，可以参考美国和欧洲的指南以及药典标准，如果水平超过或多处物质，需要参考杂质处理的思路更换包材或采用药理毒理研究支持；
5）CDE目前没这方面的指南，但是今年会和包材协会合作，尽力年内推出塑料包材相容性的指南。
23.Q：
讲义P34表中工艺部分如何填写？
本表将工艺的批次汇总，对工艺和3.2.S.2.2不同的部分进行说明。
24.Q：
原料药中试到生产规模放大倍数如何考虑，是否可中试1-2kg，生产为50kg？
原料放大要求参考制剂相关要求，在设备支持的前提下最大放大10倍。
25.Q：
CTD中分析方法编号如何制定？
CTD无统一要求，由企业自行规定？
26.Q：
研究图谱如何提交，是否需要编页码？
1）谱图需要提交；
2）应提供交叉引用表，对图谱的位置进行说明。
27.Q：
批量规模是写实际生产规模还是拟定生产规模？
1）需同时说明实际生产规模还是拟定生产规模；
2）CDE审评更关注实际生产规模。
28.Q：
批记录等版本号是否必须要有？
必须要有。
29.Q：
3.2.P.2.2.1和3.2.P.2.2.2中提到的和参照药物对比有何区别？
前面一种指小试多批次，后面一种指中试规模。
注：
此问题中模块部分编号可能写的有误。
30.Q：
3.2.P.5.2中是否需要列入所有方法？
需要，但是简单的方法描述可相对简单。
31.Q：
制剂申报时，对照品信息可否由原料药厂家提供，是否需要进行标定？
1）如同时申报，对照品可在原料药厂家申报资料中体现；
2）制剂厂家需要负责审计和完善。
32.Q：
CTD形式汇总表和附件2格式汇总表的关系？
1）不需要重复提交；
2）两个文件的格式有区别。
33.Q：
有些CTD提到的内容以前申报时未提交，如何处理？
1）可以写未提交，不可以写不适用；
2）不可以主动提交以前未申报的资料。
34.Q：
需要提供验证方案和报告的无菌制剂是否指无菌生产工艺的制剂？
是指最后达到无菌水平的制剂，包括无菌过滤的冻干粉等，并非仅指无菌工艺生产的制剂。
35.Q：
原料药杂质如何来判断是否有遗传毒性？
1）有商业化的GMO数据库可根据工艺推测可能产生那些有遗传毒性风险的物质，但是价格昂贵；
2）华海主要根据文献来判断。
36.Q：
如何获得原研药的处方，稳定性是否需要同步？
1）可以看原研药的说明书，但是只能看到辅料种类，不能看到确切组成；
2）可以在溶出度、稳定性和杂质谱方面进行比较；
3）法规无要求加速和长期稳定性试验中必须和原研药进行直接对比。
37.Q：
纸质版现在有无相关格式要求？
电子版已经有标准，纸质版的标准正在由SFDA进行审核，待批准后公布。
38.Q：
已受理品种进入CDE后如何计时？
1）等所有相关资料全部到齐后才开始计时；
2）在原料和制剂？
以及未提交电子版文件时，审评进度暂停计时。
部分内容未能及时记下来。
39.Q：
仿制药已按附件2提交，在提交CTD格式的汇总表，可能出现和申报资料不一致的情形如何处理？
1）若CTD格式汇总表有未提交的内容，可注明正在做或未提交；
2）CDE可能会以发补的方式让提供这些信息；
3）建议早些关注申报资料和CTD格式要求之间的差异问题。
40.Q：
进口仿制药完成BE后，是否需要按CTD提交全部资料？
1）CDE未要求这类情形必须按CTD格式提交，可以按CTD或附件2格式；
2）验证部分需要按照CTD格式里面提到的要求进行。
41.Q：
包材可否按照CTD格式注册，保密部分是否可有厂家直接提交给CDE？
可以接受。
42.Q：
是否需要同时提交货架期标准和放行标准？
1）这些标准体现了过程控制的理念；
2）药典标准和注册批准的标准为货架期标准；
3）放行标准是在货架期标准基础上制定的更严格的标准；
3）如果以前已经按附件2提交，暂时不要补充提交放行标准。
43.Q：
验证报告和批记录的编号和版本号是否必须要有？
1）必须要有；
2）由企业自行决定编排规则。
44.Q：
工艺开发中需提交每批杂质的信息，是否包括小试和实验室研制的批次？
1）从能稳定生产出原料药的批次开始，前期的不要求；
2）杂质水平的积累有意义，为终产品质量标准的范围制定提供依据。
45.Q：
接受范围的制定是针对货架期标准还是放行标准？
两者都需要。
46.Q：
原料药的相容性是否可以参考review中的信息？
1）可以根据理解和认识确定需要进行的工作；
2）辅料有多种规格，即使同一名称，里面的成分也可能不同，可能影响辅料的性能；
3）可以关注CDE2008年的对此问题进行讨论的电子刊物。
47.Q：
包材的试验，可否由原料提供商提供？
1）供应商能提供最好了，但是需要注意他们做的工作，不可以仅作水和盐的提取；
2）需要考虑不同因素（pH、离子强度等）的影响。
48.Q：
如果供应商不肯提供包材试验的信息，怎么做？
会比较困难，没有针对性。
49.Q：
可提取物和可浸出物的关系？
1）可提取物是在苛刻条件下得到的，可浸出物是在正常条件下得到的；
2）美国和欧洲有这方面的指南；
3）可浸出物应该在可提取物研究的基础上进行。
50.Q：
验证方案和报告的提供？
需要分开，这样符合GMP的理念。
51.Q：
CTD规定的但为进行或者进行的与规定不一样时，比如未作影响因素，但做了冻融试验，如何处理？
可以，但是需要说明理由。
52.Q：
6类药注册时长期稳定型是否需要到12个月，效期是否只能定位12个月？
1）稳定性只能根据长期试验的数据定；
2）不建议进行外推，因为我国关于外推研究的基础还很薄弱。
53.Q：
过量投入？
针对过程讲解中增列原料药的？
本问题没有能及时记下来。
54.Q：
制剂的杂质谱是否必须进行？
必须得做。
本问题没有能及时记下来
55.Q：
现有进行研究的方法专属性均不高，方法学研究如何进行？
1）官方也知道这种情况，因此没有进行控制水平的限度要求；
2）需关注重复性，可以考虑半定量方法，但是这种方法需关注样品均一性问题。
56.Q：
如果按CTD格式提交了纸质文件，但是电子的却采用了附件2格式，会造成什么后果？
1）会造成排队错误；
2）会被要求重新提交。
第二部分：
现场提问解答
1.
Q：
1）如果同时提交货架期标准和放行标准，SFDA批得是哪个？
2）仅几批数据就来制定放行标准是否合适？
1）国家批的是货架期标准；
2）放行标准可能存在不妥当的问题，由企业自己完善。
2.
有关物质方法学验证，重复性试验RSD，1）是否限度不同，RSD标准不同？
2）杂质限度是标准值还是测定值？
1）如果定量限水平已经覆盖了考察的浓度范围，RSD和杂质具体限度应该没有直接关系。
3.
外购原料的资料保密部分如何寄给CDE，何时邮寄？
1）可以直接寄给CDE资料组；
2）应该在正式审评前寄到。
1）制剂杂质谱如何进行？
如何对杂质归类？
如何确定是否列入质量标准？
1）参照API，如有机杂质等；
2）杂质可分为原料来源、中间体、副产物和降解产物等，由研发人员根据科学判定；
3）杂质的归类可以用排除法，结合工艺说明不存在的理由；
4）结合分析和实际检测判定是否列入质量标准；
5）制剂中不比原研高的杂质可不列入质量标准；
6）原研中没有，同时不能进行结构确证的，需要通过工艺降低到0.1%以下；
7）原料和辅料反应产生的杂质，厂家需要考虑自己合成。
如果中试中出现的杂质，在工艺验证时却未出现，是否列入质量标准？
1）需要考虑自己合成杂质；
2）来确定目前方法是否可检出该杂质；
3）原则是先先说明，再用检测来支持。
讲义P127提到的强制降解，需要对所有杂质进行结构鉴定，还是需要结合稳定性试验判断？
1）应先结合对产品讲解机理进行理论分析，再通过强制降解试验看看是否出现理论出现的杂质；
2）强制降解的杂质不需全部鉴定；
3）强制降解是方法学验证阶段，稳定性是其后的事情，不可能参照。
讲义中提到的影响因素试验的限度如何制定？
按货架期标准进行指定。
软胶囊的囊壳如何体现？
1）按辅料；
2）其组成表现可以参照包衣处方的表示方法。
包材，如瓶盖、垫片是按配件还是按系统进行相容性考察？
可以增加配件部分。
原料药和合成阶段的质量标准如何定，如何对合成进行评价？
1）CTD主要针对仿制药，应该是在原料必须了解的基础上的进行的；
2）仿制药和创新药在这方面有所不同；
3）过程中应当进行相应的验证。
固体制剂的相容性有指南，但是液体和半固体如果进行？
1）对半固体，杂质检测只是评价的一个方面，可以结合其它指标如物理性能进行评价；
2）液体的也一样，可以参考影响因素试验。
非无菌不用马上提交验证报告，是否意味着可以先不做？
1）如果不做，不能保证连续生产出合格的药品，风险很大；
2）美国是允许批下来后才进行方法学验证的。
讲义P146中是否中试处方是申报的，拟大生产处方出估算的？
2）如何保证混晶与原研一致，因为买不到原料？
是否仿制药注册批和你打生产批一致？
1）仿制药有了拟大生产批才能现场检查，新药可以是中试批；
2）对于混晶，首先需要判定混晶对制剂性能是否有很大影响，如果不大，可以不在意，反之需要进行严格控制，可参考FDA指南和CDE电子刊物；
3）仿制药注册批和拟大生产批是不一样的，后者是现场检查时的批次。
动态检查是按放行标准还是货架期标准考察？
按货架期标准。
6类注射剂，可否委托外面进行中试，然后再自己的车间进行工艺验证和稳定性考察？
这样申报时中试完成6-9个月，工艺验证的2-3个月。
思路可行，但是现实中会遇到很多问题，比如生产设备方面。
稳定性中的使用稳定性，是否需要模拟临床使用的情况？
比如滴眼剂，是否需要每天打开，挤一滴出来，然后盖上？
要考察多少时间呢？
1）应当模仿临床使用的方法；
2）考察时间不得低于临床使用的时间；
3）还得考察效期不同阶段的使用稳定性。
临床使用的时间应当是根据稳定性考察的结果来定的，应当在说明书中进行说明。
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