新版GMP之药品上市许可.ppt

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药品上市许可持证人制度与合同加工外包MarketingAuthorizationHolderandContractManufactureOrganization重庆市食品药品检验检测研究院ChongqingInstituteforFoodandDrugControl张晓松ZhangXiaosong2016.05.20近年国家医药产业政策重大变革国家总局关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见全国人大关于授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点的决定国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见国务院办公厅关于印发促进科技成果转移转化行动方案的通知2015.082015.112016.022016.032016.04产能过剩与供给侧结构性改革l产能过剩是指在计划期内，企业参与生产的全部固定资产，在既定的组织技术条件下，所能生产的产品数量，或者能够处理的原材料数量超出市场消费能力l供给侧结构性改革，就是从提高供给质量出发，用改革的办法推进结构调整，矫正要素配置扭曲，扩大有效供给，提高供给结构对需求变化的适应性和灵活性，提高全要素生产率，更好满足广大人民群众的需要，促进经济社会持续健康发展习近平：

在适度扩大总需求的同时，着力加强供给侧结构性改革，着力提高供给体系质量和效率中国医药产能利用率l药品委托生产作为医药行业及其普遍的合作生产方式，有利于企业间通过资源共享降低生产成本，提高产能利用率，一般而言产能利用率79%83%属于产能合理配比l我国医药制造业产能利用率较低，均值仅62%，相比欧美，我国医药制造业产能过剩情况较为严重l欧美的MAH制度允许1个药品委托多家生产企业生产，这种申请人与生产企业不捆绑场地的制度，更能促进生产设施的合理使用，避免仿制药重复申请，生产设施低水平重复建设MAH制度是国际上通行的药品管理制度，也是国际发展的大潮流药品上市许可持有人制度试点l时间：

2015年11月4日全国人大授权国务院在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点，自2015年11月5日起施行，期限三年l范围：

北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川等十个省市l内容：

允许药品研发机构和科研人员取得药品批准文号，对药品质量承担相应责任l目的：

为了推进药品审评审批制度改革，鼓励药品创新，提升药品质量，为进一步改革完善药品管理制度提供实践经验药品上市许可持有人制度l药品上市许可持有人（MarketingAuthorizationHolder，MAH）制度是指将上市许可与生产许可分离的管理模式，这种机制下，上市许可和生产许相互独立，企业、科研院所、社会组织等均可获得药品上市许可l上市许可持有人可以将产品委托给不同的生产商生产，药品的安全性、有效性和质量可控性由上市许可人对公众负责l西方主要国家一般将药品上市许可颁发给医药企业集团总部或科研单位，而将药品生产许可颁发给具体制药工厂l这种制度有效降低了工业固定资产投入，加快了科技成果转化过程，同时产生了合同生产、授权生产、委托加工、外包等多种药品上市许可人与药品生产许可人之间的合作模式药品上市许可持有人制度l目前我国的药品管理法规定，只有药品生产企业才可以申请药品注册，取得药品批准文号。

即药品批准文号只颁发给具有药品生产许可证的生产企业。

这就意味着国内药品研发者只能将研发成果转让给药品生产企业或投入大量资金搭建厂房自行生产药品l随着我国医药产业的快速发展以及药品监管理念的不断进步，这一产品注册与生产许可捆绑的管理模式弊端逐渐出现，不利于鼓励药物创新和优化资源配置lMAH是当今国际社会普遍实行的药品管理制度，该制度的实施使药品资源配置最大化，责任主体更加明确，操作执行更加方便，同时为药物创新注入新的活力药品上市许可持有人制度试点方案l一、工作原则l二、持有人条件要求及申报资料要求l三、试点范围l四、持有人的权利、义务与责任l五、生产企业的权利、义务与责任l六、申报与审批l七、监督管理l八、实施时间药品上市许可持有人制度核心内容l除了药品企业以外，药物研发机构和科研人员也可以申请并取得药品批准文号，成为药品上市许可持有人l药品上市许可持有人可以自己设立企业生产药品，也可以委托其他药品企业生产l药品上市许可持有人以自己的名义将产品推向市场，并承担相应的法律责任药品上市许可持有人制度的机遇有利于优化资源配置，完善产业链条，提高效率，降低成本，抑制低水平重复建设，通过合作加速全球开发和商业化有利于充分调动研发者的积极性，促进新药研究的创新与繁荣，加快科研成果转化，实现自主产权医药产品的产业化有利于落实企业主体责任，发挥政府、企业和市场三方作用，提升药品质量强化MAH各方的责任，确保药品上市后的安全性和有效性，同时也保障患者的切身利益资源配置最大化制药业可以将其生产部门剥离出去，产品质量责任由生产商和供应商共同负责生产外包成为可能，委托专门的生产商，产品产量产能得以提高，加快研发成果转化和委托生产的繁荣责任主体明确化提倡大众创业，准许企业、科研院所、社会组织甚至个人获得药品上市许可创新药品监管机制，为新药研发和委托生产提供更好的政策环境，推动我国医药产业健康发展操作执行灵活化管理机制现代化机遇下的问题和挑战l如何寻找理想的生产者，如何实现技术转移，保障商业化生产，怎样监控生产者的生产行为l如何保证核心处方工艺不被泄漏，诚信为根本，法律为准绳l如何签订CMO合同，怎样界定双方的责任和义务，达到药品生产的多快好省l如何履行产品放行职责,保证产品质量的安全性、有效性l承担CMO的企业是否经国家药品监管部门认证许可，持有人是否有能力承担经济和法律责任合同加工外包l合同加工外包（ContractManufactureOrganization）指合同商接受制药公司委托，提供药品生产所需要的药物筛选、处方工艺研究、人体临床试验、原料药生产、中间体制造、制剂生产、药品包装、市场销售等服务l节省人力物力和资金成本，实现制药产业精细化、专业化管理l通过专业服务厂商提供的配套服务，形成完整的药品产业价值链，实现利润共享与风险共担，提高了药品质量和生产效率合同加工外包l随着全球药物市场的竞争日益激烈，制药产业出现了明显的产业分化l一些跨国医药集团集中精力于自己的核心业务，而把公司非核心业务外包l这样做的好处在于一方面节省人力物力和资金成本，实现制药产业精细化、专业化管理l另一方面通过专业服务厂商提供的配套服务，形成完整的药品产业价值链，实现利润共享与风险共担，提高药品质量和生产效率专业化、环节化、自动化、智能化强大的研发团队成熟的生产技术规模化的生产车间先进的分析技术完善的质量体系丰富的管理经验合同加工外包l目前全球范围内几乎所有跨国医药公司都将研发创新看做重中之重l新药研发成功之后，基于MAH制度，可委托给规模化、集约化的工厂生产，在新药上市后取得大部分利润，进而投入更多经费用于创新药研究l研发实力较弱生产能力较强的企业，则应考虑不以研发为主，着力于提升质控水平，以接到更多的生产订单国外合同加工外包模式l比利时UCB公司生产的罗替高汀透皮贴剂采用了典型CMO生产管理模式l原料药由爱尔兰Cambrex工厂生产，UCB检验合格后放行至德国LTS工厂生产贴剂和內包装，半成品检验合格后运送至德国Aesica工厂进行外包装，成品检验合格后放行至UCB公司，公司质量受权人负责文件审查、报告书汇总和成品全球放行国外合同加工外包模式UCB公司罗替高汀透皮贴剂生产采用了典型的CMO生产管理模式爱尔兰Cambrex公司职责：

l生产罗替高汀原料药（API）l原料药抽样送达爱尔兰UCB公司检验l合格原料药发运至德国LTS公司生产透皮贴剂国外合同加工外包模式爱尔兰UCB公司职责：

l罗替高汀原料药检验l罗替高汀贴片生产用原料药放行l原料药稳定性测试l审核LTS放行文件l审核Aesica放行文件l质量受权人汇总检验报告，成品放行国外合同加工外包模式德国LTS公司职责：

l接收罗替高汀原料药（API），复验红外鉴别项l完成透皮贴片生产及内包装l内包装产品部分项目检测（有机残留、密封性能、黏附力、剥离强度）l内包装产品检验合格后发运至德国Aesica公司进行外包装生产国外合同加工外包模式德国Aesica公司职责：

l內包装产品部分检验（理化、微生物项目）l贴片外包装生产l成品稳定性试验l合格品放行至UCBl成品转运l投诉管理APIdevelopment,manufactureandgenericssupplyFormulationdevelopment,analyticsandGMPservicesContractmanufacturingandpackagingexpertise国外合同加工外包模式lUCB公司负责原料药罗替高汀的检验，提供全检报告书lAesica在Monheim的实验室完成罗替高汀透皮贴片成品鉴别、有关物质、释放度、含量测定检测lLTS在Lohmann的实验室完成罗替高汀透皮贴片成品溶剂残留量、密封性能、剥离强度以及黏附力测定lAesica在Zwickau的实验室完成微生物限度检查国外合同加工外包模式l德国LTS公司是透皮贴剂专业生产厂商，具有独特的专利生产技术，承接全球制药企业透皮贴剂的委托加工生产，无自主产品lLTS纯化水由合同商FreseniusKabiAG生产，提供全检报告书，公司复检除微生物外的所有项目l洁净区环境由合同商GFPS（GesellschaftFur,ProduktionshygieneundSterilitatssicherungmbH）监测，每年两次Aworldclassdeveloperandmanufactureroftransdermalsystems,oralfilmdrugdeliverysystemsandadhesivelaminates国外合同加工外包模式l各公司建立有独立完整的质量保障系统，对自己的生产和质量负责lUCB公司与各合同商签署质量保证协议l通过定期举行座谈会，定期电话沟通，定期派员检查等手段，实施有效的CMO合同化管理药品境外生产现场检查l药品生产现场检查是核实申报工艺真实性和可行性有力的监管手段l进口药品境外生产现场检查是各个国家药品监管部门为保障其人民群众用药安全，行使监管权力的一项重要举措，也是一种国际惯例为国把关，为民尽职；展示国家形象，对外行使主权2013.1.29-2.4印度INTAS公司卡培他滨原料及片剂生产现场检查主要问题：

原料药重结晶使用有毒有害溶剂，后续工艺难去除药品境外生产现场检查l国家局组织的对注册审评、审批期间或已获得上市许可的进口药品生产现场的检查l旨在加强对进口药品监督管理，规范进口药品生产行为，确保进口药品质量安全l职责明确，制度严格，高度自动化和智能化2014.5.19-23德国UCB公司罗替高汀透皮贴剂生产现场检查主要问题：

针对不同的国家使用不同的生产工艺药品境外生产现场检查u2013年，韩国的注射用头孢美唑钠未能按预定计划接受检查，停止进口；美国的氟康唑注射液未及时按中国法律法规要求提出相关补充申请，停止进口u2015年，德国的爱活胆通、标准桃金娘油肠溶胶囊；美国的注射用达托霉素境外现场检查未通过，停止进口u2016年，奥地利的脑蛋白水解物注射液（施普善）；日本的救心丸；意大利的细菌溶解物（兰菌净）；印度的头孢泊肟酯境外现场检查未通过，停止进口2015.11.30-12.04瑞典费森尤斯卡比乌普萨拉和布伦纳工厂脂肪乳氨基酸葡萄糖注射液生产现场检查主要问题：

C级区进行注射剂灌装，产品微生物超标原因调查不充分培训的本质：

知识的传递，心灵的沟通