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慢性乙型肝炎防治指南2010年更新版淄博市中心医院感染性疾病科邢延清内容一、病原学二、流行病学三、自然史四、预防五、临床诊断六、实验室检查七、影像学诊断内容八、病理学诊断九、治疗的总体目标十、抗病毒治疗的一般适应证十一、干扰素十二、核苷（酸）类似物治疗十三、免疫调节治疗内容十四、中药及中药制剂治疗十五、抗病毒治疗推荐意见十六、特殊情况的处理十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗十八、抗纤维化治疗十九、患者随访一、病原学属嗜肝DNA病毒科，部分双链环状DNA。

HBV的抵抗力较强。

cccDNA半寿期较长，很难从彻底清除。

AI9个基因型，我国以C型和B型为主。

B型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少疾病进展，对干扰素应答率高于C型；A基因型患者高于D基因型。

二、流行病学HBV感染呈世界性流行，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC。

2006年流行病学调查，我国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%。

据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。

二、流行病学HBV是血源传播性疾病主要经血（如不安全注射等）、母婴及性接触传播。

HBV不经呼吸道和消化道传播日常学习、工作或生活接触，一般不会传染HBV。

三、自然史感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。

婴幼儿期HBV感染可人为地划分为4个期：

免疫耐受期免疫清除期非活动或低（非）复制期再活动期再活动期：

多表现为HBeAg阴性，有HBVDNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎。

三、自然史并不是所有感染HBV者都经过以上四个期自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高。

慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关免疫清除期是肝硬化的高发时期。

肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染非肝硬化的患者较少发生于HCC四、预防

（一）乙型肝炎疫苗预防：

预防HBV感染最有效的方法接种对象主要是新生儿，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群。

对HBsAg阳性母亲的新生儿，在出生后24h内尽早注射HBIG，同时在不同部位接种疫苗，可提高母婴传播阻断率对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂量和针次；对无应答者可再接种3针，接种后12个月检测抗-HBs，如仍无应答，可接种60g重组酵母乙型肝炎疫苗。

接种疫苗后有抗体应答者的保护效果可持续12年，一般不需进行监测或加强。

高危人群如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫。

四、预防

（二）切断传播途经（三）意外暴露后HBV预防（四）对患者和携带者的管理五、临床诊断慢性HBV感染分为：

（一）慢性乙型肝炎1HBeAg阳性慢性乙型肝炎2HBeAg阴性慢性乙型肝炎

（二）乙型肝炎肝硬化1代偿期肝硬化2失代偿期肝硬化（三）携带者1慢性HBV携带者2非活动性HBsAg携带者（四）隐匿性慢性乙型肝炎六、实验室检查

（一）生物化学检查1血清ALT和AST2血清胆红素3血清白蛋白4凝血酶原时间（PT）及PTA5胆碱酯酶6甲胎蛋白（AFP）

（二）

（二）HBV血清学检测血清学检测（三）（三）HBVDNA、基因型和变异检测、基因型和变异检测1HBVDNA定量检测HBVDNA以国际单位（IU）/mL或拷贝/mL表示，根据检测方法的不同，1IU相当于5.6拷贝。

2HBV基因分型和耐药突变株检测七、影像学诊断可进行超声显像、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查。

主要目的是监测临床进展、了解有无肝硬化有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质，尤其是筛查和诊断HCC。

肝脏弹性测定（hepaticelastography）：

优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好，能够识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化早期肝硬化。

八、病理学诊断肝组织活检的目的肝组织活检的目的评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症。

界面肝炎；肝细胞变性、坏死；纤维间隔；肝硬化慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。

肝组织炎症坏死的分级（G14）、纤维化程度的分期（S14）。

九、治疗的总体目标慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：

最大限度地长期长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

十、抗病毒治疗的一般适应证一般适应证包括：

（1）HBeAg阳性者，HBVDNA105拷贝/ml（相当于20000IU/mL）；HBeAg阴性者，HBVDNA104拷贝/ml（相当于2000IU/mL）

（2）ALT2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血清总胆红素应2ULN；（3）ALT40岁者，也应考虑抗病毒治疗（III）。

（2）对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示KnodellHAI4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。

（3）动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。

十、抗病毒治疗的一般适应证在治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，可将AST水平作为主要指标十一、干扰素干扰素治疗治疗我国已批准普通干扰素（2a，2b和1b）和聚乙二醇化干扰素（2a和2b）用于治疗慢性乙型肝炎。

荟萃分析表明，普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者。

有研究认为，普通IFN-疗程至少1年才能获得较好的疗效（）。

十一、干扰素干扰素治疗治疗

（一）干扰素抗病毒疗效的预测因素

（1）治疗前ALT水平较高；

（2）HBVDNA2108拷贝ml；4107IU/mL（3）女性；（4）病程短；（5）非母婴传播；（6）肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；（7）对治疗的依从性好；（8）无HCV、HDV或HIV合并感染；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出（II）。

其中治疗前ALT、HBVDNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素有研究表明，在PEGIFN-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用十一、干扰素

（二）干扰素治疗的监测和随访治疗前应检查：

（1）生化学指标；

（2）血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能；（3）病毒学标志；（4）中年以上患者，应作心电图和测血压；（5）排除自身免疫性疾病；（6）（HCG检测以排除妊娠。

治疗过程中应检查：

（1）开始治疗后的第1个月，应每12周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；

（2）生化学指标，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；（3）病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；（4）其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平；（5）应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

十一、干扰素（三）干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群可在睡前注射IFN-，或同时服用解热镇痛药。

2一过性外周血细胞减少如中性粒细胞绝对计数0.75109/L和（或）血小板50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。

如中性粒细胞绝对计数0.5109/L和（或）血小板30109/L，则应停药。

对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗（）。

3精神异常症状严重者，应及时停用IFN-，必要时神经精神科会诊4自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

5其他少见的不良反应包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。

十一、干扰素（四）干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的绝对禁忌证包括：

妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。

干扰素治疗的相对禁忌证包括：

甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L，总胆红素51mol/L（特别是以间接胆红素为主者。

）十二、核苷（酸）类似物治疗

（一）目前已应用于临床的抗HBV核苷（酸）类似物药物有5种，我国已上市4种。

1.拉米夫定（lamivudine，LAM）国内外随机对照临床试验表明，100mgqd可明显抑制HBVDNA水平;HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28和35；治疗前ALT水平较高者，其HBeAg血清学转换率较高。

随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率。

失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期。

国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。

我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性72。

拉米夫定不良反应发生率低，安全性类似安慰剂。

随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%）十二、核苷（酸）类似物治疗2.阿德福韦酯（adefovirdipivoxil,ADV）对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时，HBVDNA1000拷贝/mL者分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；耐药率分别为0%、1.6%和3.1%。

对HBeAg阴性患者治疗5年，HBVDNA1000拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗4年、5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%。

阿德福韦酯联合拉米夫定，对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBVDNA、促进ALT复常，且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低。

多项研究结果显示，对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者，联合阿德福韦酯治疗均有效。

十二、核苷（酸）类似物治疗3.恩替卡韦（entecavir,ETV）对于HBeAg阳性慢性乙肝患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%，均优于接受拉米夫定治疗者；但两组HBeAg血清转换率相似（21%和18%）。

对于HBeAg阴性患者，恩替卡韦治疗48周时HBVDNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%。

长期随访研究表明，对达到病毒学应答者，继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果。

日本研究恩替卡韦3年累