抗真菌药物的作用机制及耐药性.ppt

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抗真菌药物的作用机制及耐药性抗真菌药物的作用机制及耐药性第一节第一节抗真菌药物发展简介抗真菌药物发展简介第一个发现并被用于临床的为上世纪第一个发现并被用于临床的为上世纪3030年代末，年代末，从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉从微生物发酵代谢产物中分离得到的灰黄霉素；素；19441944年报道了唑类化合物的抗真菌作用；年报道了唑类化合物的抗真菌作用；19491949年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌年从微生物代谢产物中分离得到了制霉菌素；素；19561956年报道了两性霉素年报道了两性霉素BB的抗真菌活性；的抗真菌活性；19581958年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第年灰黄霉素被用于临床；同年，上市了第一个唑类抗真菌药物；一个唑类抗真菌药物；19601960年两性霉素年两性霉素BB被用被用于临床；于临床；19621962年报道了氟胞嘧啶（年报道了氟胞嘧啶（flucytosineflucytosine）的抗）的抗真菌活性；真菌活性；1969年咪康唑和克霉唑（年咪康唑和克霉唑（clotrimazole，局部）被，局部）被用于临床；用于临床；1974年依康唑被用于临床；年依康唑被用于临床；1978年描述了阿莫罗芬（年描述了阿莫罗芬（amorolfine）；）；1979年咪年咪康唑康唑parenreral制剂在英国上市；制剂在英国上市；1981年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年酮康唑口服制剂在美国得到批准上市；同年第一个烯丙胺类药物萘替芬（年第一个烯丙胺类药物萘替芬（naftifine）进入临）进入临床试验；床试验；1987年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；年开始研究开发多烯类药物的脂质体制剂；1988年开始试验第一个棘白菌素类年开始试验第一个棘白菌素类（echinocandins）药物；）药物；19901992年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；年氟康唑和依曲康唑开始在美国使用；19931995年报道了第二代三唑类抗真菌药物；年报道了第二代三唑类抗真菌药物；19951996年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬年通过了第二个烯丙胺类药物特比萘芬（terbinafine），以及通过了两性霉素），以及通过了两性霉素B脂质体制脂质体制剂；剂；1997年通过了依曲康唑口服溶液制剂；年通过了依曲康唑口服溶液制剂；2001年上市了第一个棘白菌素类药物年上市了第一个棘白菌素类药物caspofungin；2002年上市了第二个棘白菌素类药物年上市了第二个棘白菌素类药物magfungin。

在在20世纪世纪80年代中叶前的近三十年来，尽管两性年代中叶前的近三十年来，尽管两性霉素霉素B的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗的神经毒性比较大，但由于没有更好的治疗药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。

药物而一直作为控制临床真菌感染的主要药物。

直到直到20世纪世纪80年代后期和年代后期和90年代研究开发了咪唑年代研究开发了咪唑类和三唑系（类和三唑系（triazoles）抗真菌药物，使在临床上）抗真菌药物，使在临床上能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。

特能够有效地控制局部和系统性真菌感染疾病。

特别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，别是三唑系的氟康唑，由于其安全有效和低毒，在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗在问世不到十年的时间内，仅在美国就已经治疗了了1600多万真菌感染病人，包括多万真菌感染病人，包括30多万多万AIDS病人。

病人。

但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌但随着这类药物的使用，不断有出现耐药性真菌的报道。

的报道。

与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究与细菌耐药性的研究比较，对真菌耐药性的研究还是非常有限的。

还是非常有限的。

第二节第二节真菌耐药性与细菌耐药性的异同点真菌耐药性与细菌耐药性的异同点主要不同点主要不同点一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大一是真菌的细胞结构和生活史与细菌的具有较大的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活的差别，如大多数真菌具有二倍体性质和其生活周期较长；周期较长；二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物二是药物的作用靶位不同，如大多数抗细菌药物的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的的作用靶位是抑制细菌细胞壁重要组分肽聚糖的合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真合成，而大多数抗真菌药物的作用靶位是抑制真菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能菌细胞膜重要组分麦角甾醇的合成或抑制其功能的发挥。

的发挥。

不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用单独使用抗细菌药物单独使用抗细菌药物RNA聚合酶抑制剂利福聚合酶抑制剂利福平时无抗真菌活性，但当与两性霉素平时无抗真菌活性，但当与两性霉素B合并用合并用药时，对多种真菌具有活性。

药时，对多种真菌具有活性。

产生这一协同作用的原因是由于两性霉素产生这一协同作用的原因是由于两性霉素B对对真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素真菌细胞膜的作用而增加了细胞对利福霉素的吸收。

的吸收。

不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用合并使用两性霉素合并使用两性霉素BB和核苷类抗真菌药物和核苷类抗真菌药物5-5-氟氟胞嘧啶（胞嘧啶（5FC5FC）于念珠菌感染的老鼠模型，同）于念珠菌感染的老鼠模型，同样能够产生协同效应。

样能够产生协同效应。

产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉产生这一协同效应的原因推测为由于两性霉素素BB与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞与细胞膜上麦角甾醇的交互作用导致细胞膜结构的改变，从而促进了膜结构的改变，从而促进了5FC5FC的吸收。

的吸收。

不同抗菌药物的协同作用不同抗菌药物的协同作用合并使用细菌细胞壁抑制剂合并使用细菌细胞壁抑制剂-内酰胺类抗生素和内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素，对肠球菌也能够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使够产生作用机制相似的协同作用如，体外合并使用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的用青霉素和链霉素于粪肠球菌时，在胞内测得的链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。

链霉素的浓度比单独使用链霉素时的要高。

但是，两性霉素但是，两性霉素B与与5FC的协同作用与上面的机制的协同作用与上面的机制有所不同，细菌细胞壁抑制剂有所不同，细菌细胞壁抑制剂-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是和蛋白质抑制剂氨基糖苷类抗生素的协同作用是相继发挥的而不是同时发挥的。

相继发挥的而不是同时发挥的。

耐药机制的不同点耐药机制的不同点到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，到目前为止，细菌通过改变抗菌药物的分子结构，以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗以使药物难以到达作用靶位并与之结合而发挥抗菌作用的耐药性机制（这是细菌对菌作用的耐药性机制（这是细菌对-内酰胺类抗内酰胺类抗生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物生素、氨基糖苷类抗生素和糖肽类抗生素等药物产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药产生耐药性的主要作用机制），以及改变抗菌药物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，物作用靶位的作用机制等，对于真菌耐药性来说，还没有被还没有被确证。

确证。

尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌尽管有一篇报道皮肤寄生的真菌能够降解制霉菌素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性素，但没有足够的理由证明这是造成真菌耐药性的主要的主要原因。

原因。

耐药机制的不同点耐药机制的不同点而已有的研究表明：

抗真菌药物的作用靶位的改而已有的研究表明：

抗真菌药物的作用靶位的改变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药变，降低药物与作用靶位的接触是真菌产生耐药性的主要机制。

性的主要机制。

再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐再则，从基因水平的研究来看，细菌产生高度耐药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体药的一个主要原因是由于带有耐药性基因的载体的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；的相互传递所致，如质粒、转座子和噬菌体等；而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛而对真菌耐药性的研究，目前只发现是由于广泛与药物接触而产生的选择压力所致。

与药物接触而产生的选择压力所致。

第三节第三节抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性抗真菌药物的作用机制与真菌耐药性机制机制抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：

抗真菌药物的作用靶位集中在细胞表面：

干扰细干扰细胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯胞膜的合成如唑类药物氟糠唑等和多烯大环内酯类如两性霉素类如两性霉素B等；等；干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉干扰细胞壁中几丁质的合成如日光霉素和多氧霉素等；素等；干扰细胞壁中干扰细胞壁中1,3-葡聚糖的合成如卡帕芬净等；葡聚糖的合成如卡帕芬净等；干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如干扰细胞表面甘露糖蛋白复合物的合成如pradimicin等等.一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素一、作用于真菌细胞膜的抗真菌抗生素和合成药物和合成药物目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有目前在临床上广泛使用的这类抗真菌药物有三种结构类型：

三种结构类型：

唑类；唑类；多烯类；多烯类；烯丙胺硫代氨基甲酸酯类烯丙胺硫代氨基甲酸酯类（allylaminethiocarbamatesallylaminethiocarbamates）。

）。

这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成这类药物的作用靶位为真菌细胞膜的主要组成麦角甾醇。

麦角甾醇。

不同抗真菌药物的作用靶位不同抗真菌药物的作用靶位

（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成

（一）、作用于真菌细胞膜中甾醇合成的抗真菌合成药物的抗真菌合成药物1、唑类抗真菌药物、唑类抗真菌药物目前应用于临床的这类药物包括有：

咪康唑、依目前应用于临床的这类药物包括有：

咪康唑、依康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑康唑、酮康唑、氟康唑、依曲康唑、奥昔康唑（oxiconazole）、特康唑（）、特康唑（terconazole）、噻康）、噻康唑（唑（tioconazole）等，特别是氟康唑，由于其具）等，特别是氟康唑，由于其具有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。

有良好的临床效果和安全性，因而被广泛地使用。

但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出但是，随着这类药物的广泛使用，耐药性真菌出现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发现的频率愈来愈高，从而鞭策人们不断地去开发征服抗耐药性真菌的新一代药物。

征服抗耐药性真菌的新一代药物。

酮康唑酮康唑克霉唑克霉唑依曲康唑依曲康唑氟康唑氟康唑依康唑依康唑咪康唑咪康唑奥昔康唑奥昔康唑特康唑特康唑噻康唑噻康唑11）、唑类抗真菌药物的作用机制）、唑类抗真菌药物的作用机制麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞麦角甾醇作为构成真菌细胞膜的重要成分，对于维持细胞膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，膜的流动性、生物调节以及立体结构等起着重要的作用，而构成细胞膜的甾醇应该是而构成细胞膜的甾醇应该是C-14位去甲基位去甲基的。

的。

已有的研究表明：

唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红已有的研究表明：

唑类抗真菌药物的主要作用靶位是血红素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素素蛋白，该蛋白共催化抑制依赖于细胞色素P450的羊毛甾的羊毛甾醇（醇（lanosterol）的）的14-去甲基；去甲基；而当而当14-去甲基酶的活性去甲基酶的活性受到抑制，受到抑制，则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、则不能合成麦角甾醇而只能累积诸如羊毛甾醇、4，14-二甲基酵母甾醇（二甲基酵母甾醇（4，14-dimethylzymosterol）、）、24-亚甲基二氢羊毛甾醇（亚甲基二氢羊毛甾醇（24-methylenedihydrolanosterol）等）等14-甲基化的甾醇前体，甲基化的甾醇前体，由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能都发生了变由这样的甾醇构成的真菌细胞膜的结构和功能都发生了变化。

化。

11）、唑类抗真菌药物的作用机制）、唑类抗真菌药物的作用机制