抗癫痫药物的安全性1.ppt

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抗癫痫药物的安全性抗癫痫药物的安全性山西省人民医院山西省人民医院胡风云胡风云1癫痫治疗的必要性癫痫治疗的必要性o癫癫痫痫的的动动物物模模型型发发现现，不不论论持持续续或或短短暂暂癫癫痫痫发发作作，均均会会引引起起脑脑部部神神经经元元丧丧失失，其其严严重重程程度度与与发发作作程程度度有有关关，频频繁繁发发作作或或癫癫痫痫持持续续状状态态多多产产生生坏坏死死性性神神经经元元丧丧失失，不不太太严严重重或或不不频繁发作则引起凋亡性神经元丧失。

频繁发作则引起凋亡性神经元丧失。

o此此外外：

发发作作时时意意外外伤伤害害，甚甚至至死死亡亡及及癫癫痫痫病病人人突突然然意意外外性性死死亡亡均均为为癫癫痫痫治治疗疗必必要要性性提提供供了依据了依据2癫痫治疗的目的o1、癫痫发作完全控制o2、不良反应减至最少o3、满意的生活质量3癫痫治疗方法o1、药物治疗o2、非药物治疗4药物治疗正规而合理的一线药物治疗正规而合理的一线药物治疗o6080%癫痫发作能获得控制o20%为难治性癫痫，选用新抗癫痫药治疗5非药物治疗o手术o迷走神经刺激o小脑电刺激o微电极定位手术o立体定向放射治疗（X刀、刀）o酮食疗法6选药原则o发作形式o综合征类型o药物作用机理o使用方法是否易用o副作用o以往治疗情况o病人情况有无并发症，o药物价格7理想的抗癫痫药o疗效：

新的作用机理，抗发作谱广，可与其他抗癫痫药合用，可长期使用。

o不良反应：

治疗指数增加，无严重或慢性不良反应，无致畸性。

o药物学：

多种剂型，多种给药途径。

o药代动力学：

口服吸收迅速，生物利用度高，个体间易变性低，体内不会代谢故无活性代谢产物，不与血浆蛋白结合，无肝药酶诱导或抑制作用，减少和其他药物有相互作用，线性药代动力学，从肾排泄，半衰期长到足以日一次或日两次应用。

8目前我国一线抗癫痫药o苯巴比妥、扑米酮、苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸及苯二氮卓类、乙琥胺9新抗癫痫药自丙戊酸用于临床20年后开发，美国FDA批准使用非氨酯Felbamate1993年拉莫三嗪Lamotrigine1993年加巴喷丁Gabapentin1994年托吡酯Topiramate1996年噻加宾Tiagabine1997年氨己烯酸Vigabatrin1999年左乙拉西坦Levetiracetan1999年奥卡西平Oxcarbazepine1999年唑尼沙胺Zonisamide2000年10AEDs不良反应易发生易发生11影响药物不良反应因素ooAEDS可加重癫痫发作oo年龄和性别因素oo遗传易患性oo患者先前状况oo治疗初始阶段oo调量、联合抗癫痫治疗、与其他药合用12AEDAEDSS可加重癫痫发作可加重癫痫发作原因原因:

（1）

（1）AEDsAEDs中毒或中毒或AEDsAEDs脑病脑病

（2）AEDs

（2）AEDs的矛盾反应的矛盾反应（3）（3）用药不当用药不当13AEDAEDSS可加重癫痫发作可加重癫痫发作AEDAEDSS增加的癫痫发作类型增加的癫痫发作类型CBZ、PHT、VGB、GBP失神发作CBZ、VGB、GBP、LTG肌阵挛CBZ、PHT、VGB复杂部分性发作CBZ强直-失张力发作14致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫综合征的影响对癫痫综合征的影响药物药物综合征综合征结果结果卡马西平卡马西平良性外侧裂癫痫良性外侧裂癫痫ESESESES*样样EEGEEG，跌倒发作跌倒发作儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫失神性发作频率增加失神性发作频率增加青少年肌阵挛性癫痫青少年肌阵挛性癫痫肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加进行性肌阵挛性癫痫进行性肌阵挛性癫痫肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加苯妥英钠苯妥英钠儿童期失神性癫儿童期失神性癫无效或失神性发作增加无效或失神性发作增加其他全身性癫痫发作其他全身性癫痫发作无效或加重无效或加重进行性肌阵挛性癫痫发作进行性肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性发作增加肌阵挛性发作增加15致发作频率增加的致发作频率增加的AEDsAEDs对癫痫综合征的影响对癫痫综合征的影响药物药物综合征综合征结果结果苯巴比妥苯巴比妥（大剂量）（大剂量）儿童期失神性癫痫发作儿童期失神性癫痫发作失神性发作频率增加失神性发作频率增加乙琥胺乙琥胺特发性全身性癫痫特发性全身性癫痫诱发诱发GTCSGTCS氨己烯酸氨己烯酸儿童期失神性癫痫儿童期失神性癫痫失神性发作增加失神性发作增加肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性癫痫发作肌阵挛性发作频率增加肌阵挛性发作频率增加加巴喷丁加巴喷丁失神（任何类型）失神（任何类型）失神性癫痫发作频率增加失神性癫痫发作频率增加拉莫三嗪拉莫三嗪严重肌阵挛性癫痫发作严重肌阵挛性癫痫发作全面加重全面加重安定类安定类Lennox-Lennox-GastautGastaut强直性发作增加强直性发作增加16AEDsAEDs易引起癫痫发作频率增加的因素易引起癫痫发作频率增加的因素o（11）青少年，尤其是儿童；青少年，尤其是儿童；o（22）有精神衰退者；）有精神衰退者；o（33）多药治疗；）多药治疗；o（44）用药前癫痫发作频率高；）用药前癫痫发作频率高；o（55）EEGEEG有明显癫痫样活动；有明显癫痫样活动；o（66）不适当用药。

）不适当用药。

此此外外，文文献献报报道道，肌肌阵阵挛挛性性发发作作用用AEDsAEDs后后，癫癫痫痫发发作作增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。

增加的可能性大于其他类型的癫痫发作。

17建议建议:

o（11）正确诊断正确诊断o（22）卡卡马马西西平平不不能能用用于于失失神神性性癫癫痫痫发发作作、婴婴儿儿或或青青少少年年肌肌阵阵挛挛性性癫痫。

癫痫。

o（33）卡卡马马西西平平用用于于治治疗疗混混合合型型发发作作，尤尤其其是是GTCSGTCS、失失张张力力发发作作、肌肌阵阵挛挛及及失失神神性性发发作作及及（或或）广广泛泛性性双双侧侧同同步步棘棘慢慢复复合合波波发发放放者者，必须谨慎必须谨慎o（44）氨氨己己烯烯酸酸和和苯苯妥妥英英钠钠用用于于治治疗疗失失神神性性发发作作、肌肌阵阵挛挛性性发发作作及及（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎（或）广泛性同步棘慢复合波发放者亦应谨慎o（55）在在儿儿童童癫癫痫痫综综合合征征明明确确诊诊断断以以前前，最最好好用用丙丙戊戊酸酸钠钠单单药药治治疗疗（无肝中毒危险者）（无肝中毒危险者）o（66）密切观察新的）密切观察新的AEDsAEDs的矛盾反应的矛盾反应o（77）减量或停用不必要的多药治疗）减量或停用不必要的多药治疗o（88）当当AEDAED治治疗疗中中出出现现未未预预料料到到的的发发作作加加重重或或出出现现新新的的发发作作类类型型时，应考虑到矛盾反应的可能。

时，应考虑到矛盾反应的可能。

18年龄和性别因素年龄是发生不良反应的重要因素之一年龄是发生不良反应的重要因素之一年龄是发生不良反应的重要因素之一年龄是发生不良反应的重要因素之一oo老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应老年人服用苯妥英钠在低药物浓度时就会出现更多的不良反应，老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低，老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低，老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低，老年人药物代谢动力学的变化和血清载体蛋白水平的降低，肝脏容积、血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低。

肝脏容积、血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低。

肝脏容积、血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低。

肝脏容积、血流速度和新陈代谢随着年龄的增加而降低。

ooVGBVGBVGBVGB能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作，然而却可能加重成人患者中能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作，然而却可能加重成人患者中能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作，然而却可能加重成人患者中能够减少婴儿痉挛的肌阵挛发作，然而却可能加重成人患者中其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作。

其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作。

其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作。

其他类型癫痫综合征的肌阵挛发作。

ooAEDAEDAEDAEDSSSS的严重血液系统并发症是少见的，但在老年患者中却相当普遍的严重血液系统并发症是少见的，但在老年患者中却相当普遍的严重血液系统并发症是少见的，但在老年患者中却相当普遍的严重血液系统并发症是少见的，但在老年患者中却相当普遍oo儿童儿童儿童儿童2222岁的儿童服用岁的儿童服用岁的儿童服用岁的儿童服用VPAVPAVPAVPA类药物发生肝损害的几率远大于成年人。

类药物发生肝损害的几率远大于成年人。

类药物发生肝损害的几率远大于成年人。

类药物发生肝损害的几率远大于成年人。

oo女性接受女性接受女性接受女性接受VPAVPAVPAVPA治疗后，月经紊乱发生率约治疗后，月经紊乱发生率约治疗后，月经紊乱发生率约治疗后，月经紊乱发生率约45%45%45%45%（正常女性（正常女性（正常女性（正常女性16%16%16%16%），多），多），多），多囊卵巢发生率约囊卵巢发生率约囊卵巢发生率约囊卵巢发生率约43%43%43%43%（卡马西平（卡马西平（卡马西平（卡马西平22%22%22%22%，正常女性，正常女性，正常女性，正常女性18%18%18%18%）；托吡酯）；托吡酯）；托吡酯）；托吡酯（TPMTPMTPMTPM）治疗后在女性体重的减轻比男性更明显。

治疗后在女性体重的减轻比男性更明显。

治疗后在女性体重的减轻比男性更明显。

治疗后在女性体重的减轻比男性更明显。

19遗传易患性指在癫痫患者之间的基因差异，这种差异导致指在癫痫患者之间的基因差异，这种差异导致指在癫痫患者之间的基因差异，这种差异导致指在癫痫患者之间的基因差异，这种差异导致患者易发生某种患者易发生某种患者易发生某种患者易发生某种AEDsAEDsAEDsAEDs的的的的不良反应不良反应不良反应不良反应。

oo抑制肝脏代谢的抑制肝脏代谢的AEDAEDSS会造成卟啉病患者症状的恶化。

会造成卟啉病患者症状的恶化。

oo细胞色素细胞色素P450P450酶激活，可能引起多种病理作用，包括细酶激活，可能引起多种病理作用，包括细胞坏死、高敏状态、致畸及致癌。

胞坏死、高敏状态、致畸及致癌。

AEDAEDSS超敏反应假说是超敏反应假说是指指AEDAEDSS代谢的中间产物和细胞大分子相互作用，形成半代谢的中间产物和细胞大分子相互作用，形成半抗原。

这个过程中半抗原是有致免疫性的，而原来的抗原。

这个过程中半抗原是有致免疫性的，而原来的AEDAEDSS却没有却没有20先前状况先前状况oo患有肝脏疾患者合成的蛋白，很容易与一些蛋白结合率患有肝脏疾患者合成的蛋白，很容易与一些蛋白结合率高的药物，如高的药物，如PHTPHT、VPAVPA作用，产生不良反应作用，产生不良反应。

oo主要在肝脏解毒的主要在肝脏解毒的AEDAEDSS如苯巴比妥（如苯巴比妥（PBPB）、）、PHTPHT、CBZCBZ等等可引起有肝脏疾患者中毒，不应作为首选治疗药物，可引起有肝脏疾患者中毒，不应作为首选治疗药物，oo有肾脏疾患者使用经肾脏代谢的药物，如有肾脏疾患者使用经肾脏代谢的药物，如GBPGBP、TPMTPM等，等，一事实上要慎重或减少使用剂量。

一事实上要慎重或减少使用剂量。

oo以前有药疹的患者很容易再产生以前有药疹的患者很容易再产生AEDAEDSS皮疹。

自身诱导性皮疹。

自身诱导性的的AEDAEDSS中，如中，如PHTPHT、PBPB及及CBZCBZ，药物变态反应性交叉反应药物变态反应性交叉反应的发生率大约为的发生率大约为70%70%80%80%。

21不良反应多发生在治疗初始阶段不良反应多发生在治疗初始阶段oo其耐受性和适应性个体差异很大，造成这种差异的原因很多。

oo一些非常重的特异性反应也常发生在AEDS治疗的开始阶段，如超敏反应和肝脏的不良反应，大多发生在治疗开始28周以内22快速调整剂量、高剂量、快速调整剂量、高剂量、A