抗恶性肿瘤药.ppt

抗恶性肿瘤药.ppt

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抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药nn三大手段：

化疗、外科手术和放射治疗三大手段：

化疗、外科手术和放射治疗nn化疗从姑息性目的向根治目标迈进化疗从姑息性目的向根治目标迈进nn抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向抗恶性肿瘤药正从传统的细胞毒类药物向针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤针对机制的多环节作用的新型抗恶性肿瘤药发展药发展nn肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综肿瘤内科学的进步促进了肿瘤的治疗向综合治疗方向发展合治疗方向发展沈阳最好的妇科医院http:

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（一）药物分类

（一）药物分类1.根据药物化学结构和来源根据药物化学结构和来源：

烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，抗肿瘤植物药，激素，杂类抗肿瘤植物药，激素，杂类2.根据抗肿瘤作用的生化机制根据抗肿瘤作用的生化机制：

干扰核酸生物合成的药物，直接影响干扰核酸生物合成的药物，直接影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物，其他的药物，其他3.根据药物作用的周期或时相特异性根据药物作用的周期或时相特异性：

细胞周期非特异性药物（细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）细胞周期特异性药物（细胞周期特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）

（二）药理作用机制1.1.细胞生物学机制细胞生物学机制肿瘤细胞的共同特点：

与细胞增殖有关的肿瘤细胞的共同特点：

与细胞增殖有关的基因被开启或激活，与细胞分化有关的基基因被开启或激活，与细胞分化有关的基因被关闭或抑制。

故诱导肿瘤细胞分化，因被关闭或抑制。

故诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可抑制肿瘤细胞增殖或导致死亡的药物均可发挥抗肿瘤的作用。

发挥抗肿瘤的作用。

肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群生长比率生长比率（growthfraction，GF）：

）：

增殖增殖细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。

细胞群与全部肿瘤细胞群的比值。

GF增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群增殖细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群全部肿瘤细胞群CCNSA：

能杀灭增殖周期各期细胞。

能杀灭增殖周期各期细胞。

CCSA：

仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。

仅能杀灭增殖周期某个期的细胞。

2.2.生化机制生化机制干扰核酸生物合成干扰核酸生物合成在不同环节阻止在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。

的生物合成，属抗代谢药。

直接影响直接影响DNA结构与功能结构与功能干扰转录过程和阻止干扰转录过程和阻止RNA合成合成属于属于DNA嵌入剂嵌入剂干扰蛋白质合成与功能干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡影响激素平衡抑制某些激素依赖性肿瘤抑制某些激素依赖性肿瘤沈阳最好的妇科医院http:

/天然耐药性天然耐药性（naturalresistance）获得耐药性获得耐药性（acquiredresistance）多药耐药性多药耐药性（multidrugresistance，MDR）耐药性的遗传学基础耐药性的遗传学基础肿瘤细胞在增殖肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突变率，每次突变都可过程中有较固定的突变率，每次突变都可导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越导致耐药性菌株的出现，因此分裂次数越多，耐药菌株出现的机会越大。

多，耐药菌株出现的机会越大。

耐药的生化机制耐药的生化机制多个方面：

瘤细胞内活性药物减少（摄多个方面：

瘤细胞内活性药物减少（摄取减少，活化降低，灭活增加，外排增取减少，活化降低，灭活增加，外排增加）、药物作用受体或靶酶的改变、利加）、药物作用受体或靶酶的改变、利用更多的替代代谢途径、瘤细胞的用更多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA修复增加修复增加多药耐药性的共同特点多药耐药性的共同特点：

一般为亲脂性药物，药物进入细胞是一般为亲脂性药物，药物进入细胞是被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种称为称为P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-glucoprotein，P-p）的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又称称药物外排泵药物外排泵（drugeffluxpump）二、常用抗恶性肿瘤药物

（一）干扰核酸生物合成的药物

（一）干扰核酸生物合成的药物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢抗代谢药，属作用于药，属作用于S期的周期特异性药。

期的周期特异性药。

1.二氢叶酸还原酶抑制药二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还原酶，使酸还原酶，使FH2FH4DNA合成合成受阻；受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成蛋白质合成障碍。

障碍。

2.胸苷酸合成酶抑制剂胸苷酸合成酶抑制剂氟脲嘧啶氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞在细胞内转变成内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸从而抑制脱氧胸苷酸合成酶合成酶影响影响DNA合成。

合成。

3.嘌呤核苷酸互变抑制药嘌呤核苷酸互变抑制药巯嘌呤巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。

期最显著。

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/羟基脲羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻阻止胞苷酸止胞苷酸脱氧胞苷酸脱氧胞苷酸抑制抑制DNA合成。

合成。

对对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在中在G1期，故可用做同步化治疗。

对慢性期，故可用做同步化治疗。

对慢性粒细胞性白血病疗效显著。

粒细胞性白血病疗效显著。

5.DNA多聚酶抑制药多聚酶抑制药阿糖胞苷阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响影响DNA合成，也渗入到合成，也渗入到DNA中干扰其复制中干扰其复制细胞死亡。

细胞死亡。

（二）直接影响DNA结构与功能的药物1.1.烷化剂烷化剂（alkylatingagents）所含烷基所含烷基与细胞的与细胞的DNADNA、RNARNA或蛋白质中的亲核基团起或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成成DNA结构和功能损害。

结构和功能损害。

属周期非特异性药属周期非特异性药。

氮芥氮芥双功能基团烷化剂双功能基团烷化剂环磷酰胺环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。

入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。

噻替哌噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺白消胺（busulfan）卡莫司汀卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障透过血脑屏障2.破坏破坏DNA的铂类配合物的铂类配合物顺铂顺铂（cisplatin）属周期非特异性药属周期非特异性药卡铂卡铂（carboplatin）3.3.破坏破坏DNA的抗生素类的抗生素类丝裂霉素丝裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，具有烷化作用，抑制抑制DNA复制，也使部分复制，也使部分DNA链断裂，属链断裂，属周期非特异性药。

周期非特异性药。

博莱霉素博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁与铜或铁离子络合离子络合氧分子转成氧自由基氧分子转成氧自由基DNA链链断裂断裂阻止阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。

复制，干扰细胞分裂繁殖。

属细胞周期非特异性药，但对属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。

期作用强。

4.4.拓扑异构酶抑制剂拓扑异构酶抑制剂周期非特异性药周期非特异性药喜树碱类喜树碱类（camptothecine，CPT）作用作用靶点是靶点是DNA拓扑异构酶拓扑异构酶（TOPO-TOPO-），），干干扰扰DNADNA的结构和功能。

的结构和功能。

羟喜树碱羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯、拓扑特肯、依林特肯鬼臼毒素衍生物鬼臼毒素衍生物抑制抑制DNA拓扑异构酶拓扑异构酶，依托泊苷、替尼泊苷依托泊苷、替尼泊苷（三）干扰转录过程和阻止（三）干扰转录过程和阻止DNADNA合成药物合成药物放线菌素放线菌素（dactinomycin更生霉素更生霉素DACTDACT）嵌入到嵌入到DNADNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与基之间，与DNA结合成复合体阻碍结合成复合体阻碍RNA多聚多聚酶的功能，阻止酶的功能，阻止RNA尤其尤其mRNA的合成。

属的合成。

属周期非特异性药。

周期非特异性药。

多柔比星多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）（四）抑制蛋白质合成与功能的药物（四）抑制蛋白质合成与功能的药物1.1.微管蛋白活性抑制药微管蛋白活性抑制药长春碱类长春碱类与微管蛋白相结合，抑制微管聚与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的形成。

属周期特异性药集，破坏纺锤丝的形成。

属周期特异性药物，作用于物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对多聚酶，对G11期也有作用。

期也有作用。

长春碱长春碱（vinblastine）长春新碱长春新碱（vincristin）长春地辛（长春地辛（vindesine）长春瑞宾长春瑞宾紫杉醇类紫杉醇类促进微管聚合，同时抑制微管促进微管聚合，同时抑制微管解聚解聚防锤体失去正常功能防锤体失去正常功能细胞有丝分裂细胞有丝分裂停止于停止于M期期紫杉醇紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔紫杉特尔（taxotere）2.干扰核蛋白体功能药物干扰核蛋白体功能药物三尖杉生物碱类三尖杉生物碱类抑制蛋白合成的起始阶抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。

周期非特异性药。

段，并使核蛋白体分解。

周期非特异性药。

三尖杉紫碱三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱高三尖杉紫碱（homoharringtonine）3.3.影响氨基酸供应的药物影响氨基酸供应的药物L-L-天门冬酰胺酶天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。

使肿瘤细胞得不到供应，生长受抑制。

（五）调节体内激素平衡的药物（五）调节体内激素平衡的药物雌激素类雌激素类治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类雄激素类晚期乳腺癌晚期乳腺癌甲羟孕酮酯甲羟孕酮酯他莫昔芬他莫昔芬雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素受体的部分激动剂，抗雌激素药雌激素药糖皮质激素类糖皮质激素类氨鲁米特氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。

用于绝经酶，阻止雄激素转变为雌激素。

用于绝经后晚期乳腺癌。

后晚期乳腺癌。

（六）（六）其他其他三氧化二砷三氧化二砷（arsenictrioxide，AsT）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。

剧毒药促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。

剧毒药三、抗恶性肿瘤药的毒性反应近期毒性近期毒性：

共有的毒性反应共有的毒性反应出现较早，多发生在增出现较早，多发生在增殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱殖迅速的组织，骨髓抑制、消化道反应、脱发等。

发等。

特有的毒性反应特有的毒性反应出现较晚，发生在长期出现较晚，发生在长期大量用药后，累及重要脏器。

大量用药后，累及重要脏器。

远期毒