新法规下化药研发中的几个关键问题.ppt

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新法规下化药研发中的新法规下化药研发中的几个关键问题几个关键问题张哲峰张哲峰张哲峰张哲峰二二二二九年十一月九年十一月九年十一月九年十一月杭州杭州杭州杭州仅为个人观点，并不代表仅为个人观点，并不代表CDE要求要求我国药物研发的基本形势我国药物研发的基本形势仿制为主，自主知识产权的新品逐年增加仿制为主，自主知识产权的新品逐年增加国家支持创新，新药创制蓄势待发国家支持创新，新药创制蓄势待发创新研发的法规环境和支撑体系已现雏形创新研发的法规环境和支撑体系已现雏形创新研发理念的培育创新研发理念的培育创新研发经验的积累创新研发经验的积累药物研发中风险管理意识有待于药物研发中风险管理意识有待于进一步加强进一步加强原创、高效、安全、中国原创、高效、安全、中国药品注册管理办法药品注册管理办法对化药研发的对化药研发的立规要义立规要义创新药创新药“新新”仿制药仿制药“同同”改剂型改剂型“优优”研究工作研究工作“实实”几个关键问题几个关键问题创新与仿制探索性研究与对比性研究风险评估与风险管理终端控制与全程控制创新药的基本特点创新药的基本特点11、创、创新新性性解决尚没有满意解决的临床需要解决尚没有满意解决的临床需要（MeetUnmetMedicalNeeds）药品研制药品研制临床前临床前IND提交提交临床试验临床试验PhaseIPhaseIIPhaseIII审评审评NDA/MAA提交提交1个个获得批准获得批准的药物的药物5Compounds$11Billion*PhRMA2003R&DExpenditures;averageofdatafrom34members;excludesPhaseIVexpensesand“uncategorized”expenditures;（$MM）20100名志愿者100500名志愿者1,0005,000名志愿者$14.1Billion$4.1Billion$858.8MM10,000个化合物5年1.5年250个化合物个化合物5个化合物个化合物6年2年$3.7Billion批准后的承诺批准后的承诺$323.5MM$414.7MM$120.6MM$32.9BB2年22、高投入、高投入33、高风险性、高风险性社会风险、临床风险、投资风险社会风险、临床风险、投资风险社会风险、临床风险、投资风险社会风险、临床风险、投资风险研究支出与批准的新药上市研究支出与批准的新药上市高投入并不意味着高产出高投入并不意味着高产出NewdrugsapprovedbyFDAR&Dspendinginbillions01020304050601990199119921993199419951996199719981999200020012002美国食品及药物管理局$0$5$10$15$20$25$30$35十亿美国食品药品管理局（FDA）批准的新药研发开支（以十亿为单位）$1.7Billions$1.7Billions（discoverythroughlaunchdiscoverythroughlaunch）121212ProductsProductsProducts200020002000200220022002DiscoveryDiscoveryExploratoryDevelopmentExploratoryDevelopmentIdeaIdeaDrugDrug10-15Years10-15YearsFullDevelopmentFullDevelopmentPhaseIPhaseIIPhaseIII001515551010PreclinicalPharmacologyPreclinicalSafetyMillionsofCompoundsScreenedClinicalPharmacology&Safety高风险、高投高风险、高投入、长周期入、长周期44、周期长、周期长55、阶段性、阶段性66、复杂的系统性、复杂的系统性CMCCMC研究研究研究研究药效毒理药效毒理药效毒理药效毒理研究研究研究研究临床试验临床试验风险评估风险评估风险评估风险评估与与与与项目管理项目管理项目管理项目管理社会学与经社会学与经社会学与经社会学与经济学济学济学济学创创新新与与仿仿制制目标：

目标：

创新创新创新创新解决尚没有满意解决的临床需要解决尚没有满意解决的临床需要（MeetUnmetMedicalNeeds）：

患者获益的重要性患者获益的重要性仿制仿制仿制仿制设计并生产出可替换的药品设计并生产出可替换的药品物质基础一致物质基础一致质量特征等同质量特征等同临床应用可替代临床应用可替代疗效更好疗效更好/安全性更好安全性更好更方便（提高顺应性）更方便（提高顺应性）新的作用机制：

新的可新的作用机制：

新的可能获益人群能获益人群vv要求：

要求：

仿制仿制仿制仿制创新创新创新创新思路设计思路设计创创创创新新新新假假假假定定定定某某某某化化化化合合合合物物物物针针针针对对对对某某某某一一一一适适适适应应应应症症症症（或或或或作作作作用用用用靶靶靶靶点点点点）是是是是有有有有效效效效的的的的，设设设设计计计计假假假假设设设设验验验验证证证证方方方方案案案案，并并并并通通通通过过过过试试试试验验验验验验验验证证证证这这这这个个个个假假假假设设设设；在在在在验验验验证证证证过过过过程程程程中中中中观观观观察察察察安安安安全全全全性性性性和和和和有有有有效效效效性性性性问问问问题题题题；最终，评估出所研制药物临床应用的最终，评估出所研制药物临床应用的最终，评估出所研制药物临床应用的最终，评估出所研制药物临床应用的获益获益获益获益/风险风险风险风险比。

比。

比。

比。

仿仿仿仿制制制制研研研研制制制制产产产产品品品品和和和和已已已已上上上上市市市市产产产产品品品品如如如如具具具具有有有有相相相相同同同同的的的的物物物物质质质质基基基基础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性础和质量特征，则就具有相同的临床疗效和安全性8研发特点：

研发特点：

关键性研究关键性研究关键性研究关键性研究创新创新创新创新临床研究是核心，临床研究是核心，临床研究是核心，临床研究是核心，安全性和有效性问题是淘汰候安全性和有效性问题是淘汰候安全性和有效性问题是淘汰候安全性和有效性问题是淘汰候选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应选药物的主要原因；丰富的临床研究数据是评估临床应用风险用风险用风险用风险/利益比的重要依据；利益比的重要依据；利益比的重要依据；利益比的重要依据；CMCCMCCMCCMC在不同研发阶段具有不在不同研发阶段具有不在不同研发阶段具有不在不同研发阶段具有不同的使命。

同的使命。

同的使命。

同的使命。

仿制仿制仿制仿制CMCCMCCMCCMC是关键是关键是关键是关键研究、设计、研究、设计、研究、设计、研究、设计、制备出相同结构的化制备出相同结构的化制备出相同结构的化制备出相同结构的化合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。

合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。

合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。

合物和质量特征与上市产品一致（相当）的制剂。

探索性研究探索性研究与与对比性研究对比性研究思路与策略：

思路与策略：

仿制仿制设计、研究、求证和被仿制药的设计、研究、求证和被仿制药的“一致性一致性”。

桥接的研发思路、对比的研究策略桥接的研发思路、对比的研究策略。

CMCCMC研究从质量特征的各个角度求证产品质量等同性研究从质量特征的各个角度求证产品质量等同性BEBE研究体内方法对产品质量等同性的求证研究体内方法对产品质量等同性的求证创新创新探索性的研发思路，不断求证其安全性和有效性，并在探索性的研发思路，不断求证其安全性和有效性，并在此指导下不断修饰改进候选药物，提高有效性、降低不此指导下不断修饰改进候选药物，提高有效性、降低不安全因素，通过临床试验为最终评估安全因素，通过临床试验为最终评估获益获益/风险风险提供科学提供科学依据。

依据。

CMCCMC研究在不同研发阶段承载着不同的使命。

研究在不同研发阶段承载着不同的使命。

CMCCMC研究在研究在创新药研发不同研发阶段的目的和作用创新药研发不同研发阶段的目的和作用寻求化合物基本特征，保持后续研究物质基础的一致性，以支持寻求化合物基本特征，保持后续研究物质基础的一致性，以支持有效性、安全性的评价。

有效性、安全性的评价。

探究化合物结构特性与安全有效性的关联，根据相关研究信息，探究化合物结构特性与安全有效性的关联，根据相关研究信息，不断改进和修饰候选药物。

不断改进和修饰候选药物。

工艺优化、变更、放大的支持性研究，质量数据的积累，建立上工艺优化、变更、放大的支持性研究，质量数据的积累，建立上市药品的质量控制体系。

市药品的质量控制体系。

对产品安全性和有效性新的认识、科学技术的发展、不断完善质对产品安全性和有效性新的认识、科学技术的发展、不断完善质控体系控体系。

DiscoveryExploratoryDevelopmentFullDevelopmentCommercial风险评估风险评估与与风险管理风险管理风险风险（Risk）v危害发生的可能性和严重性的组合危害发生的可能性和严重性的组合ICHQ9:

QualityRiskManagement什么时候可能出错？

什么时候可能出错？

出错的可能性有多大？

出错的可能性有多大？

结果是什么（严重性）？

结果是什么（严重性）？

可能的失败可能的失败对于患者（包括健康志愿者）的危险对于患者（包括健康志愿者）的危险已确定的（已确定的（Identified,Known）Identified,Known）可能的可能的（Potential）（Potential）需要更多资料的需要更多资料的（MissingInformation）（MissingInformation）？

v创新创新首次进入人体试验首次进入人体试验动物试验的局限性动物试验的局限性不同人群对于药物反应的差异性不同人群对于药物反应的差异性临床试验的推进过程中临床试验的推进过程中更长周期动物试验的结果（包括致癌性试验结果）更长周期动物试验的结果（包括致癌性试验结果）健康志愿者与患者健康志愿者与患者不同人群（合并疾病、用药）不同人群（合并疾病、用药）受试者人群数量增加，用药周期延长受试者人群数量增加，用药周期延长获益获益/风险比综合权衡的偏倚与风险发生率风险比综合权衡的偏倚与风险发生率v仿制仿制仿制基础可靠性仿制基础可靠性耐药性的时限性和地域性耐药性的时限性和地域性抗生素抗生素抗肿瘤抗肿瘤获益获益/风险综合权衡结果的历史性风险综合权衡结果的历史性需要关注的问题需要关注的问题v创新研发与仿制研发创新研发与仿制研发目标和思路目标和思路惯性思维惯性思维药物获准进行临床试验后，象仿制药一样，一路前行药物获准进行临床试验后，象仿制药一样，一路前行按照最低病例数要求进行临床试验，缺乏风险的充分暴露按照最低病例数要求进行临床试验，缺乏风险的充分暴露创新性药物上市后与仿制药一样创新性药物上市后与仿制药一样高枕无忧（保险箱）高枕无忧（保险箱）仿制研发质量对比研究不充分，物质基础一致性不清晰仿制研发质量对比研究不充分，物质基础一致性不清晰v风险管理风险管理药物研发的监控和干预体系药物研发的监控和干预体系目的：

目的：

对于与药物相关的风险（危险）进行鉴别、定性、预防和降低，对于与药物相关的风险（危险）进行鉴别、定性、预防和降低，包括对于干预工具有效性的评价。

包括对于干预工具有效性的评价。

核心核心：

对生命的敬畏对生命的敬畏,对患者健康的保护对患者健康的保护以患者获益为目的以患者获益为目的,患者获