接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理.ppt

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接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理接受化疗的乙肝患者的抗病毒处理一一.慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎概述全球全球HBV感染流行情况感染流行情况20亿人曾感染亿人曾感染HBV,占全占全球人口球人口1/3慢性慢性HBV感染者约感染者约3.54亿，其中亿，其中亚洲占亚洲占2/3,中国占中国占1/3全球全球60亿人口亿人口15%25%最终将死于与最终将死于与HBV有关肝病有关肝病每年全球死亡每年全球死亡75100万万例，占死因第例，占死因第7位位LavanchyD.JViralHepatitis.2004;11:

97-1079.74%in19927.18%in20062008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例中国乙肝病毒感染现状中国乙肝病毒感染现状乙肝病毒的病原学u乙型肝炎病毒乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝属嗜肝DNA病毒科病毒科（hepadnaviridae），基，基因组长约因组长约3.2kb，为部分双链环状为部分双链环状DNA中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12部分双链的DNA胞浆膜乙肝病毒的复制过程乙肝病毒的复制过程细胞核细胞浆内质网A（n）有感染性的HBV毒粒（-）-DNAmRNAcccDNA有感染性的HBV毒粒有包膜的前基因组肝细胞转录逆转录HBsAg的囊膜抗原成分翻译mRNAHBV感染的转归感染的转归“持续病毒复制持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因是慢性乙肝病情进展的主要病因肝细胞癌肝细胞癌急性急性HBV感染感染慢性慢性HBV感染感染5%-10%成年期感染95%围产期/婴幼儿期感染肝硬化肝硬化慢性肝炎慢性肝炎5年內年內12%-20%5年內年內6%-15%5年內年內20%-23%10-30%失代偿肝硬化失代偿肝硬化n抗-HBc,抗-HBc-IgMn抗-HBen抗-HBs肝脏功能的指标n胆红素n白蛋白n凝血时间病毒学和血清学物指标nHBVDNAnHBeAgnHBsAg肝细胞损害的指标nALTnASTn胆红素乙肝的乙肝的实验室实验室诊断诊断HBV感染携带者慢性乙肝HBeAg-慢乙肝乙肝肝硬化乙肝相关肝癌隐匿性慢性乙肝HBV携带者非活动性HBsAg携带者轻、中、重活动期和静止期代偿期失代偿期HBeAg+慢乙肝急性乙肝HBeAg+（wild）HBeAg-/抗抗-HBe+ALTHBV-DNA正常或轻正常或轻CHB中重度中重度CHB中重度中重度CHB正常或轻度正常或轻度CHB肝硬化肝硬化非活动性携带状态非活动性携带状态HBeAg慢乙肝慢乙肝HBeAg+慢乙肝慢乙肝免疫耐受期免疫耐受期免疫清除期免疫清除期免疫控制期免疫控制期再活动期再活动期肝硬化肝硬化109-1010cp/ml104-108cp/ml103cp/ml非活动肝硬化非活动肝硬化慢性HBV感染自然史慢性慢性HBV携带者携带者u最大限度地长期抑制或消除HBVu减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化u延缓和阻止疾病进展u减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生u从而改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎的总体治疗目标中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率LiawYF,etal.NEnglJMed.2004;351:

1521-1531安慰剂安慰剂（n=215）拉米夫定拉米夫定（n=436）诊断时间（月）诊断时间（月）拉米夫定拉米夫定安慰剂安慰剂不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例:

HR:

0.47（P=0.052）0.49（P=0.047）诊断诊断HCC的比例（的比例（%）7.4%3.9%乙肝抗病毒药物发展情况聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2b19911998-122002-92005-52005-32006-1219921998-122005-32005-52005-112007-22007-2替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN-2bUSFDASFDA替诺福韦替诺福韦克立夫定克立夫定恩曲他滨恩曲他滨帕拉德福韦帕拉德福韦HBsAg衣壳衣壳部分双链部分双链DNA拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定A（n）有感染性的有感染性的乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒（-）-DNA有感染性的有感染性的乙肝病毒颗乙肝病毒颗粒粒mRNAcccDNADNA多聚酶多聚酶RT被包裹的被包裹的前基因组前基因组mRNA核苷核苷（酸酸）类似物类似物的作用机制的作用机制EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:

227-242.不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阳性患者的HBVDNA转阴率（非头对头研究数据）患者比例（%）治疗1年时上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:

227-242.上述临床试验采用不同的上述临床试验采用不同的HBVDNA检测方法，检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待患者比例（%）治疗治疗1年时年时不同药物治疗1年HBVDNA检测不到的比例HBeAg阴性患者的HBVDNA转阴率（非头对头研究数据）不同药物治疗不同药物治疗1年年HBeAg血清学转换发生率血清学转换发生率EASLCPGs:

ManagementofchronichepatitisB;JHepatol2009;50:

227-42PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%21%23%21%100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%HBeAg血清学转换发生率不同药物治疗不同药物治疗1年年HBsAg消失率消失率3%02%3%1%1%012345PegLAMADVETVLdTTDF%HBsAgLoss4%001%1%2,000IU/mL的患者应每6-12个月接受一次超声检查。

对有HCC高危因素的、生活在超声不易进行超声检查地区的HBV携带者，应考虑使用AFP定期筛查。

2.关于需接受免疫抑制性或细胞毒关于需接受免疫抑制性或细胞毒性治疗的性治疗的HBV携带者的治疗建议携带者的治疗建议在开始化疗或免疫抑制治疗之前，HBV感染高危患者应进行HBsAg和抗-HBc检测。

在开始肿瘤化疗或一定疗程免疫抑制治疗之前，建议对HBV携带者进行预防性抗病毒治疗。

a.HBVDNA基线水平2,000IU/mL）的患者应继续治疗直到达到如免疫功能正常的患者一样的治疗终点。

c.假如预期治疗疗程短（105copies/mlJangetal.HCC22血清HBeAg阳性Nagamatsuetal.HCC24血清HBeAg阳性Zhongetal.多个恶性肿瘤26淋巴瘤/乳腺癌,蒽环类抗生素/甾体类药物血清HBVDNA103copies/mlHuietal.淋巴瘤41肝内高cccDNA停用化疗停用化疗/甾体类固醇甾体类固醇中性粒细胞中性粒细胞HCV特异特异CTL免疫免疫识别识别化疗化疗肝炎复发肝炎复发肝功能衰竭肝功能衰竭死亡死亡HBV再活动再活动HBV特异特异CTLHBV复制复制甾体类固醇甾体类固醇HBV的的GRE预防治疗预防治疗延期治疗延期治疗延期治疗延期治疗提前治疗提前治疗慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南（2008更新草案更新草案）推荐的处理原则推荐的处理原则对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的患者，应常规筛查HBsAg：

n若为阳性，即使HBVDNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用LAM或其他核苷类似物，在化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定LAM停药时间（II-1,II-3）n对LAM耐药者，可加用或换用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物慢性乙型肝炎防治指南（2008更新草案）慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南（2008更新草案更新草案）推荐的用药方案推荐的用药方案基线HBVDNA2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月（）基线HBVDNA水平较高（2000IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点（）对于预期疗程12个月的患者，可以选用LAM（）或替比夫定（）对于预期疗程更长的患者，应优先选用ADV或ETV。

ETV比ADV起效更快，可能是更合适的选择（）干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用慢性乙型肝炎防治指南（2008更新草案）化化疗期间疗期间HBV再再活动活动预防预防治疗与延期治疗治疗与延期治疗新加坡Uni医院35例HBsAg（+）患者NHL12例；实体瘤33例均接受细胞毒药物化疗队列研究（非随机化）：

预防治疗（n=16）：

开始化疗时即开始LAM治疗延期治疗（n=19）：

ALT5xULN时开始LAM治疗每月监测ALTLimLLetal.AlimentPharmacolTher2002;16:

193944.p=0.05p=0.05p0.02p4x109/l2.提前治疗（n=15）uALT前出现DNA即开始LAM治疗u化疗后6周停止LAM治疗，WCC4x109/l每2周监测一次（ALT和HBVDNA）LauGKetal.Gastroenterology2003;125:

17429.LauGKetal.Gastroenterology2003;125:

17429.预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗010203040无肝病复无肝病复发的生存率的生存率（%）020406080100010203040化化疗时间无再活无再活动的生存率的生存率（%）提前治提前治提前治提前治疗疗（n（n=15）15）p=0.002预预防治防治防治防治疗疗（n（n=15）15）预预防治防治防治防治疗疗（n（n=15）15）提前治提前治提前治提前治疗疗（n（n=15）15）p=0.001p=0.0012例例急性肝衰竭急性肝衰竭020406080100化化疗时间提前提前治疗的问题：

治疗的问题：

预防预防治疗与提前治疗治疗与提前治疗对对所有所有HBsAg（+）患者进行预防患者进行预防更加更加经济、安全经济、安全u不能不能预防所有的肝衰竭预防所有的肝衰竭/死亡死亡u仅仅适于适于“极低极低危险危险”者者l未未接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗接受甾体类固醇、细胞毒性药物、抗CD20等等l基线基线HBVDNA（）、ALT正常正常l基线基线无纤维化无纤维化（需需行肝活检行肝活检）u费用昂贵费用昂贵l监测监测HBVDNA的的费用是费用是LAM预防治疗的预防治疗的4倍倍21项研究符合预先制定的标准项研究符合预先制定的标准（2项项RCT、14项前瞻项前瞻性性、5项回顾性队列研究项回顾性队列研究）17项在东亚、项在东亚、2项在土耳其、项在土耳其、1项在以色列、项在以色列、1项在项在意大利意大利313例患者接受例患者接受LAM提前治疗提前治疗532例患者为对照例患者为对照（7项研究为项研究为LAM延期治疗、延期治疗、14项项研究未予研究未予LAM治疗治疗）KatzetalinJViralHep2008;15:

89-102关于关于LAM治疗治疗HBsAg（+）化疗患者的荟萃分析化疗患者的荟萃分析KatzetalinJ