抗肾小球基底膜GBM病.ppt

抗肾小球基底膜GBM病.ppt

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抗肾小球基底膜抗肾小球基底膜（GBM）病病抗抗GBM病的背景病的背景抗抗GBM病：

病：

循环中出现抗循环中出现抗GBM抗体、抗体、脏器中沉积为特征的自身免疫病脏器中沉积为特征的自身免疫病1919:

Goodpasture首先报道首先报道1例例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭岁男性病人，咯血、急性肾衰竭主要累及肺和肾脏：

主要累及肺和肾脏：

Goodpasture病病内科危重内科危重症：

危及生命症：

危及生命80%就诊时已进入尿毒症（就诊时已进入尿毒症（ESRD）GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:

863-870CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:

697-706少见病：

少见病：

1-2/百万人口百万人口本研究所：

累计本研究所：

累计诊断诊断500余例余例国际上最大的临床资源库国际上最大的临床资源库治疗依赖血浆置换治疗依赖血浆置换：

昂贵，但多为时已晚：

昂贵，但多为时已晚抗抗GBM病病仍然仍然是我国是我国内科医生的重内科医生的重大挑战大挑战抗抗GBM病的发生情况病的发生情况CuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec7:

697-706抗抗GBM病病是是典型典型的的自身免疫病自身免疫病靶抗原靶抗原3（IV）NC1（肺、肾）（肺、肾）EpitopeEa和和Eb-构象性构象性SausJ,etal.JBiolChem1988;15;263:

13374-80SalantDJ.NEnglJMed2010;363;4:

381-391抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

6免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异肾肾受累受累轻重轻重1/3合并合并ANCA少数合并少数合并MN7病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

v23/Mv间断咯血间断咯血4个月，加重个月，加重1个月个月vHGB:

71g/L;PO258mmHg;Scr94.0mol/lv尿常规尿常规:

protein（+）,RBC5-8/HPFv血清抗血清抗GBM抗体抗体（+）,ANCA（-）v肾活检肾活检:

IgG沿沿GBM线样沉积线样沉积,肾小球轻微病变肾小球轻微病变v治疗：

治疗：

Pred1mg/kg/dx8w,无无PE和和CTXv随访随访7年肾功能正常年肾功能正常CuiZ,etal.KidneyInt2007;72:

1403-88肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？

转换机制？

肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？

转换机制？

v既往：

健康人血清无抗既往：

健康人血清无抗GBM抗体抗体v发现天然抗发现天然抗GBM抗体：

抗体：

n中国和瑞典：

各中国和瑞典：

各10名献血员名献血员nIgG成分成分-亲和层析亲和层析n“阴性选择阴性选择”？

n如何发展成致病性抗体？

如何发展成致病性抗体？

CuiZ,etal.KidneyInt2006:

69:

894-9CuiZ,etal.KidneyInt2010;78:

590-7Naturalanti-GBMab抗抗GBM抗体抗体如何如何转变成致病性？

转变成致病性？

天然抗天然抗GBM抗体抗体Anti-GBM（+）严重肾受累严重肾受累Anti-GBM（+）正常肾功能正常肾功能正常人正常人病人病人A病人病人CIntra-moleculeEpitopespreading3,41、2、3、4和和5SubclassswitchingIgG2、IgG4IgG1、IgG2、IgG3和和IgG4治疗个体化治疗个体化T细胞调控细胞调控3Ea、Eb3内其他位点内其他位点Anti-GBM（+）轻度肾受累轻度肾受累病人病人BCuiZ,etal.KidneyInt2006;69:

894-9.YangR,etal.JAmSocNephrol2007;18（4）:

1338-43.CuiZ,etal.KidneyInt2007;72（11）:

1403-8.ZhaoJ&CuiZ,etal.KidneyInt.2009;76:

1108-15.CuiZ,etal.KidneyInt2010;78（6）:

590-7.ChenJL&HuSY,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8

（1）:

51-8.Inter-moleculeEpitopespreadingNATUREREVIEWS|NEPHROLOGYCuiZ,ZhaoMH.NatRevNephrol.2011Dec;7:

697-706.抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因表型差异表型差异肾肾受累受累轻重轻重1/3合并合并ANCA少数合并少数合并MN病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

抗抗GBM病合并病合并MN个例报道个例报道MNGBMdamage：

释放：

释放3抗抗GBM病病抗抗GBM病病足细胞损伤：

表达足细胞损伤：

表达M-PLA2RMN138patientswithMNandanti-GBMdiseaseSequentialorsimultaneousBetterprognosisAnti-3（+）:

narrowantigenspectrumAnti-PLA2R（-）JiaXY,etal.KidneyInt2014Apr;85（4）:

945-52抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易易感性：

感性：

HLA？

诱发诱发因素因素病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

抗抗GBM病的免疫学发病机制病的免疫学发病机制?

LineartoConformational涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟16Background（HLA）HLAgeneuLocation:

CHR6p21.3uClassicalHLAgeneMHCclassIImolecular:

uDistribution:

DCs、Bcells、MuStructure:

hetero-dimerurecognizedbyCD4+TcelluAgprocessed、presentationMHC&disease:

uMS、RA、IDDM、SLEetal.（Rees,KidInt,1999）DominantlyprotectiveallelesDR1andDR7NogenedosageeffectMHCIIdominantprotectionHLA-DRB1*01:

01generates3136-146specificregulatoryTcells.HLA-DRB1*15:

01generates3136-146specificeffectorTcellprecursors.InHLA-DRB1*15:

01x01:

01mice,3136-146specificeffectorTcellprecursorsaredominantlysuppressedby3136-146specificregulatoryTcellsReesetal,KidneyInt1999Ooietal,JAmSocNephrol201318AssociationofHLAalleles（4digits,P3.55E-4）AlleleCase_freControl_freORP_valDRB1*15010.43840.14694.5495.658E-28DQB1*06020.38400.15443.3362.032E-17DQA1*05020.0255470.000834730.696.987E-7DQB1*03030.04710.14440.28858.575E-6DRB1*09010.065220.14940.39111.611E-4DeterminethesignificantvariationmarkerofgenotypeCase:

138vs.Control:

599rs41541412:

theonlysignificantSNP,belongstoDQA1*0502nonsensemutation,changethe82thAAofDQpolypeptide.CHRSNPCaseControlCHISQP-valOR632609249.C0.02550.00083524.626.99E-730.69632609249.G0.02550.00083524.626.99E-730.69AssociationofanovelHLASNP（P3:

Confirmedlinkage.LOD-2:

Nolinkage.LOD=0:

thepossibilityisequalLinkageanalysisamongthesignificantallelesUnpublisheddata抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易易感性感性诱发诱发因素：

环境？

因素：

环境？

病因病因表型差异表型差异病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

抗抗GBM病的科学问题病的科学问题病因病因易易感性感性诱发诱发因素因素病因：

感染？

病因：

感染？

表型差异表型差异24病因病因遗传易遗传易感背景感背景自身自身免疫免疫TT细胞细胞B细胞细胞3（IV）NC1表型？

表型？

免疫耐受？

免疫耐受？

诱发因素？

诱发因素？

假说：

假说：

微生物微生物可能是抗可能是抗GBM病的病因之一病的病因之一1919:

Goodpasture首先报道首先报道1例例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭岁男性病人，咯血、急性肾衰竭流感？

流感？

60%的患者发病前有前驱感染症状的患者发病前有前驱感染症状病原微生物病原微生物-分子模拟分子模拟?

GoodpasureEM.AmJMedSci1919;158:

863-87025分子模拟分子模拟B细胞表位细胞表位T细胞表位细胞表位BB细胞的线性抗原决定簇细胞的线性抗原决定簇合成合成24条重叠肽段：

条重叠肽段：

覆盖覆盖3（IV）NC1的的234aa起始的线性抗原决定簇：

起始的线性抗原决定簇：

P14（aa129-150）Initiationepitope?

Riskepitope?

JiaXY,etal.ClinJAmSocNephrol2012Jun;7（6）:

926-33P14（22mer）诱发诱发WKY大鼠抗大鼠抗GBM肾炎肾炎P14（aa129-150）分子内抗原决定簇扩展分子内抗原决定簇扩展诱发自身免疫性诱发自身免疫性T细胞增殖细胞增殖T/B细胞共同抗原决定簇细胞共同抗原决定簇UnpublisheddataBB细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序细胞的关键抗原决定簇与核心氨基酸基序P14氨基酸序列氨基酸序列:

P14:

TDIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14a:

TDIPPCPHGWISLP14b:

CPHGWISLWKGFSP14c:

ISLWKGFSFIMFTP14c逐个氨基酸突变逐个氨基酸突变B细胞识别的关键细胞识别的关键氨基酸氨基酸基序基序GFxFUnpublisheddataCriticalmotifonP14forpathogenicityP14-1ADIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-2TAIPPCPHGWISLWKGFSFIMFP14-3TDAPPCPHGWISLWKGF