抗生素杂质研究与控制的基本思路与策略.ppt

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抗生素杂质研究与控制抗生素杂质研究与控制抗生素杂质研究与控制抗生素杂质研究与控制基本思路与策略基本思路与策略基本思路与策略基本思路与策略张哲峰张哲峰张哲峰张哲峰2013201320132013年年年年10101010月月月月成都成都成都成都11p杂质杂质任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

任何影响药物纯度的物质统称为杂质。

原料药中不属于原料药的任何成分。

原料药中不属于原料药的任何成分。

制剂中不属于原料药或辅料的任何成分。

制剂中不属于原料药或辅料的任何成分。

无治疗作用、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害无治疗作用、影响药物稳定性和疗效、甚至对人体健康有害FanconiFanconi征候群现象征候群现象差向四环素、脱水四环素以及脱水差向四环素差向四环素、脱水四环素以及脱水差向四环素N-N-甲基硫四唑甲基硫四唑（MTT）（MTT）引起血液凝固疾病及戒酒硫样反应引起血液凝固疾病及戒酒硫样反应-萘酚萘酚肾粘膜的刺激性肾粘膜的刺激性有关物质有关物质与药物具渊源关系的物质与药物具渊源关系的物质工艺杂质、降解物、辅工艺杂质、降解物、辅料杂质料杂质不确定性杂质不确定性杂质交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、非正常交叉污染、外源性污染物（如灰尘等）、非正常渠道加入的物质渠道加入的物质-GMP-GMP控制控制22p抗生素杂质的一般特点抗生素杂质的一般特点化学合成化学合成有机化学反应有机化学反应原子间的作用（共价键生成和断裂）原子间的作用（共价键生成和断裂）反应釜反应釜取代、加成、置换取代、加成、置换“直接直接”控制控制温度、压力、时间温度、压力、时间精细、准确、直接精细、准确、直接生成物生成物反应母液反应母液-工艺杂质、中间体、副工艺杂质、中间体、副产物产物微量、可追踪微量、可追踪微生物发酵微生物发酵生化反应、酶化学反应生化反应、酶化学反应生命过程（初级代谢、次级代谢）生命过程（初级代谢、次级代谢）细菌体细菌体细胞生长、发育、代谢和繁殖细胞生长、发育、代谢和繁殖“间接间接”调制调制营养、生长环境、培养时间营养、生长环境、培养时间复杂、宏观且细微、间接复杂、宏观且细微、间接生成物生成物发酵液发酵液-杂质、组份、异构体杂质、组份、异构体复杂、微量、难控制复杂、微量、难控制n来源复杂、难以预测来源复杂、难以预测微生物发酵微生物发酵33半合成抗生素半合成抗生素起始物为微生物发酵产物起始物为微生物发酵产物纯度低纯度低组份复杂组份复杂活泼基团较多活泼基团较多羟基、氨基、醛基羟基、氨基、醛基保护保护脱保护脱保护不稳定结构单元不稳定结构单元内酯环、内酰胺环内酯环、内酰胺环大多存在构型问题大多存在构型问题多种副产物、降解物、组分多种副产物、降解物、组分杂质谱分析较为复杂、难以预测和控制。

杂质谱分析较为复杂、难以预测和控制。

44抗生素杂质的一般特点抗生素杂质的一般特点p组成复杂、监控困难组成复杂、监控困难发酵母液发酵母液目标物浓度很低，而生产物料含量高且复杂目标物浓度很低，而生产物料含量高且复杂菌体细胞菌体细胞培养基培养基各种蛋白质胶状物各种蛋白质胶状物色素色素高价金属离子高价金属离子其它代谢物其它代谢物同系物同系物异构体异构体天然化合物天然化合物分子结构复杂，平面结构、立体构型不稳定分子结构复杂，平面结构、立体构型不稳定降解降解聚合聚合55抗生素杂质的一般特点抗生素杂质的一般特点n活性（毒性）高、须严格控制活性（毒性）高、须严格控制发酵产物共性杂质发酵产物共性杂质残存蛋白、色素、高价金属离子残存蛋白、色素、高价金属离子过敏性、抗原活性过敏性、抗原活性高毒性金属杂质的分类控制高毒性金属杂质的分类控制特定杂质特定杂质同系物、异构体以及半合成副产物同系物、异构体以及半合成副产物类似主成分的活性类似主成分的活性预期之外的不良反应预期之外的不良反应66抗生素杂质的一般特点抗生素杂质的一般特点77杂质含量控制杂质含量控制高纯度高纯度低纯度低纯度杂质控制杂质控制纯度控制纯度控制杂质含量、种类杂质含量、种类各种潜在杂质各种潜在杂质杂质谱控制杂质谱控制强调通过主成份纯度，强调通过主成份纯度，间接间接控制其余杂质控制其余杂质强调杂质含量、个数的强调杂质含量、个数的直接直接控制控制各种潜在杂质的各种潜在杂质的系统系统控制控制p杂质控制的两次飞跃杂质控制的两次飞跃药理毒理药理毒理研究结果研究结果杂质杂质控制控制限度确定限度确定数据积累数据积累和分析和分析临床试验临床试验结果结果分析方法的建立与验证分析方法的建立与验证p杂质研究与控制的基本思路与策略杂质研究与控制的基本思路与策略杂质谱系统分析88各种潜在杂质及其可能的来源各种潜在杂质及其可能的来源基于基于QbDQbD理念的杂质控制策略理念的杂质控制策略p杂质谱分析杂质谱分析99n依据文献报道（国内外药典等）锁定依据文献报道（国内外药典等）锁定基本杂质基本杂质n依据制备工艺，分析潜在的依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质工艺杂质n基于结构特征，分析可能的基于结构特征，分析可能的降解产物降解产物n通过强制降解试验，通过强制降解试验，验证降解产物验证降解产物的存在与检出的存在与检出n与原研市售品的杂质情况对比研究，明确与原研市售品的杂质情况对比研究，明确杂质异同杂质异同np杂质来源的分析论证杂质来源的分析论证杂质谱分析的切入点杂质谱分析的切入点10101111起始原料空间构型起始原料空间构型原料药工艺原料药工艺发酵菌株发酵菌株起始原料活泼基团起始原料活泼基团起始原料组分与纯度起始原料组分与纯度特定副反应特定副反应特定工艺杂质特定工艺杂质特定特定结构结构单元单元头孢菌素头孢菌素C-3C-3位水解位水解开环降解开环降解差向异构化差向异构化顺反异构化顺反异构化酯类水解酯类水解发发酵酵工工艺艺半半合合成成工工艺艺发酵工艺发酵工艺提取精制提取精制制剂工艺过程制剂工艺过程辅料影响辅料影响工艺过程工艺过程工工艺艺杂杂质质降降解解产产物物抗抗生生素素杂杂质质谱谱分分析析基基本本路路径径p杂质谱概念的引入，进一步厘清了抗生素杂质杂质谱概念的引入，进一步厘清了抗生素杂质研究与控制的基本思路研究与控制的基本思路以终为始以终为始以源为始以源为始避免了高风险杂质失控避免了高风险杂质失控被动控制被动控制主动控制主动控制实现了杂质的根本控制实现了杂质的根本控制个别控制个别控制系统控制系统控制全面掌控各种潜在杂质全面掌控各种潜在杂质1212p杂质谱分析杂质谱分析由由“以终为始以终为始”到到“以源为始以源为始”u案例：

案例：

基于杂质谱分析，四个具有遗传毒性警惕结构的潜在杂质基于杂质谱分析，四个具有遗传毒性警惕结构的潜在杂质需要高度关注，但最初建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风需要高度关注，但最初建立的分析方法未全部检测到，鉴于其风险程度，重新建立针对性方法检出，在毒理学评估基础上，进行险程度，重新建立针对性方法检出，在毒理学评估基础上，进行了严格控制了严格控制（杂质对照品法，（杂质对照品法，ppm水平）。

水平）。

基本化学原理：

所有基本化学原理：

所有“苯胺苯胺”在后续步骤中都会发生反应；因此，在后续步骤中都会发生反应；因此，所有潜在的遗传毒性中间体都会发生反应。

所有潜在的遗传毒性中间体都会发生反应。

四种都具有相同苯胺官能团，导致潜在的遗传毒性四种都具有相同苯胺官能团，导致潜在的遗传毒性确定毒理学关注的限度（阈值）（确定毒理学关注的限度（阈值）（TTC=TTC=1.51.5g/g/天）天）torcetrapibtorcetrapib的的TTCTTC是是25ppm25ppm1313u案例：

案例：

FLQMSFLQMS有关物质的研究与控制有关物质的研究与控制改进：

改进：

普通普通C18C18柱、等度洗脱柱、等度洗脱特定特定C18C18柱、梯度洗脱柱、梯度洗脱结果：

结果：

检出两个高含量杂质。

检出两个高含量杂质。

Minutes0481216202428321414p杂质谱分析杂质谱分析由由“被动控制被动控制”到到“主动控制主动控制”进一步的研究：

进一步的研究：

新检出两个超鉴定限杂质结构研究与工艺控制新检出两个超鉴定限杂质结构研究与工艺控制建立建立LCLCDADDADMSMS方法对新检出的两个超鉴定限度杂质进行方法对新检出的两个超鉴定限度杂质进行了结构推断。

了结构推断。

杂质谱分析杂质谱分析-从杂质结构及制备工艺入手分析其来源。

从杂质结构及制备工艺入手分析其来源。

从反应条件与杂质含量的关联性研究为切入点，研究确定了从反应条件与杂质含量的关联性研究为切入点，研究确定了工艺控制要素，在过程控制阶段从根本上把控产品质量。

工艺控制要素，在过程控制阶段从根本上把控产品质量。

1515超鉴定限度杂质的结构推断超鉴定限度杂质的结构推断493.9,493.847A452.1452,268B471.2,471.3471616杂质杂质AA的来源分析的来源分析6-APA6-APA在特定条件下扩环生成在特定条件下扩环生成7-ADCA7-ADCA，成为，成为6-APA6-APA物料中的一种杂质。

物料中的一种杂质。

7-ADCA在后在后续反反应中与氟中与氟氯酰氯生成生成杂质A1717杂质杂质AA的工艺控制措施的工艺控制措施控制思路：

控制思路：

由于杂质由于杂质AA来源于起始物料来源于起始物料6-APA6-APA，严加，严加6-APA6-APA的的杂质控制水平可以从源头上降低该杂质的水平。

杂质控制水平可以从源头上降低该杂质的水平。

研究数据：

研究数据：

具体措施：

具体措施：

从从供应商中选供应商中选用质量符合用质量符合7-ADCA7-ADCA小于等于小于等于#%#%的的6-APA6-APA作为起始原料，有效控制氟氯西林钠产品的杂作为起始原料，有效控制氟氯西林钠产品的杂AA质水平。

质水平。

批号批号批号批号6-APA6-APA中中中中7-ADCA7-ADCA含量（含量（含量（含量（%）杂质杂质杂质杂质AA含量含量含量含量（%）（%）1628Q1628Q0.840.842.842.844123D4123D2.022.023.983.981206E1206E1.151.152.972.972435U2435U0.1020.1020.0740.0740896B0896B0.080.080.0680.0681402R1402R0.260.260.2430.2431818杂质杂质BB的来源分析的来源分析6-APA6-APA与氟氯酰氯生成氟氯西林酸，氟氯西林酸在碱性条件下降解，与氟氯酰氯生成氟氯西林酸，氟氯西林酸在碱性条件下降解，生成杂质生成杂质BB。

OOH-，HH22OO氟氟氯西林酸西林酸杂质杂质BB6-APA6-APA氟氯酰氯氟氯酰氯1919杂质杂质BB的工艺控制措施的工艺控制措施控制思路：

控制思路：

氟氯西林酸与异辛酸钠成盐过程中，局部碱性过强，氟氯西林酸与异辛酸钠成盐过程中，局部碱性过强，降解产生杂质降解产生杂质BB控制异辛酸钠的控制异辛酸钠的流加程序流加程序和和搅拌速度搅拌速度，避免因局，避免因局部过碱。

部过碱。

研究数据：

研究数据：

具体措施：

具体措施：

控制控制搅拌转速搅拌转速#转转/分钟，以分钟，以#L/h#L/h流速流速继续流加剩余继续流加剩余异辛酸钠溶液，当流加到异辛酸钠溶液，当流加到#分钟分钟时，调整时，调整搅拌转速搅拌转速到到#转转/分钟，分钟，流加结束后，控制异辛酸钠流加结束后，控制异辛酸钠残留残留#%#%，检测合格后继续以，检测合格后继续以#转转/分钟分钟的搅拌转速搅拌的搅拌转速搅拌#小时小时，结晶结束。

，结晶结束。

批号批号批号批号成盐及结晶工艺成盐及结晶工艺成盐及结晶工艺成盐及结晶工艺杂质杂质杂质杂质BB含量含量含量含量（%）（%）0235Q0235QCY-1-JJ-2CY-1-JJ-22.312.310865Y0865YCY-3-JJ-2CY-3-JJ-24.674.671108T1108TCY-1-JJ-1CY-1-JJ-12.852.850287B02