急性药物性肠病.ppt

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宗湘裕急性药物相关性肠病急性药物相关性肠病的临床识别与防治的临床识别与防治急性药物性肠病急性药物性肠病因药物所致肠道损害因药物所致肠道损害近年来发病率有明显上升趋势近年来发病率有明显上升趋势很少为临床医师注意。

很少为临床医师注意。

肠道损害有时可类似于溃疡性肠道损害有时可类似于溃疡性结肠炎或克罗恩病，造成混淆。

结肠炎或克罗恩病，造成混淆。

下消化道内镜的广泛应用，对下消化道内镜的广泛应用，对此病认识和诊断水平有了很大提此病认识和诊断水平有了很大提高。

高。

抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎和伪膜性肠炎和伪膜性肠炎和伪膜性肠炎药物相关的药物相关的药物相关的药物相关的缺血性肠病缺血性肠病缺血性肠病缺血性肠病急性药物急性药物性肠病性肠病NSAID相关性相关性肠病肠病药源性肠梗阻药源性肠梗阻药源性肠梗阻药源性肠梗阻激素致肠病激素致肠病激素致肠病激素致肠病抗肿瘤药物肠损害抗肿瘤药物肠损害抗肿瘤药物肠损害抗肿瘤药物肠损害NSAID相关性肠病相关性肠病非甾体类消炎药（nonsteroidanti-infiammatorydrugs,NSAID）可引起小肠或结肠黏膜炎症、出血、糜烂、溃疡等，继而黏膜下层纤维增生变性，导致肠腔狭窄或隔膜样广基结构形成，影响肠腔内容物的通过而形成肠梗阻，即是NSAID相关性肠病。

这类药物包括阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布等。

NSAID肠病发病机制直接对肠黏膜的损伤（肠溶剂、缓释剂应用）抑制环氧化酶，前列腺素合成减少。

黏膜血流量减少肠道黏膜通透性增加、黏膜防御能力降低NSAIDs对粘膜损害程度具有剂量依赖性。

NSAID对大肠黏膜的损害包括炎症、出血、溃疡、穿孔和狭窄可诱发或加重IBD内镜下及组织学改变与IBD相似也可使某些原有疾病如憩室发生穿孔、出血及瘘管形成。

黏膜明显充血、水肿，质脆，黏膜明显充血、水肿，质脆，黏膜明显充血、水肿，质脆，黏膜明显充血、水肿，质脆，有浅小溃疡形成有浅小溃疡形成有浅小溃疡形成有浅小溃疡形成NSAID对小肠黏膜的损害在在NSAIDNSAID肠病中最常见肠病中最常见临床表现为临床表现为肠道出血肠道出血蛋白丢失性肠病蛋白丢失性肠病吸收功能障碍（脂肪泻、营养不良）吸收功能障碍（脂肪泻、营养不良）好发于空肠系膜侧的肠黏膜好发于空肠系膜侧的肠黏膜黏膜有自发性出血，浅小溃疡融合黏膜有自发性出血，浅小溃疡融合黏膜有自发性出血，浅小溃疡融合黏膜有自发性出血，浅小溃疡融合覆盖少量黏液及血性渗出物覆盖少量黏液及血性渗出物覆盖少量黏液及血性渗出物覆盖少量黏液及血性渗出物诊断依据NSAID服用史有肠道损伤的临床表现和体征辅检以内镜最可靠诊诊断断排除其他原因NSAID肠病的预防预防严格掌握严格掌握NSAIDNSAID的适应证；的适应证；尽可能小剂量或短疗程使用尽可能小剂量或短疗程使用NSAID肠病的治疗目前尚无一种有效药物停药或减药米索前列醇：

大剂量可减轻肠道黏膜通透性增高谷氨酰胺提供肠细胞能量来源减轻肠道黏膜通透性的增高SASP5-ASASASP5-ASA减轻肠道黏膜炎症减轻慢性失血甲硝唑不降低肠黏膜通透性但可显著减轻肠黏膜炎症疗程疗程4-8周周抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎抗生素相关性腹泻和伪膜性肠炎（AAD）几乎所有的抗生素均可能引起本病，其中以广谱青霉素、头孢菌素、克林霉素、林可霉素、四环素等最易发生联合应用抗生素的发生率高于单用者。

危险因素：

高龄、危重、化疗后、长期住院、长期卧床者、全身及肠道局部免疫功能降低以及有鼻饲、灌肠、气管切开、外科手术者（特别是胃肠手术）等原有干预措施的患者。

5-30%患者在抗生素治疗早期或结束后2月内发生AAD（CaoYJPreventionofantibiotic-associateddiarrheawithmicroeclogicalmodulatorsChinJNosocomiol,2007,17

（1）:

17-19）发病机制抗抗生生素素破破坏坏了了肠肠内内正正常常菌菌群群，致致病病性性细细菌菌如如兼兼性性厌厌氧氧菌菌等等增增加加。

其中难辨梭状芽孢杆菌与抗生素相关性伪膜性结肠炎发生密切相关，检出率为83100。

难辨梭菌内毒素血症其他病原菌有产气荚膜杆菌、金黄色葡萄球菌、产酸克雷伯菌、抗药沙门菌和念珠菌等。

抗生素可直接对肠黏膜有损害作用抗生素可直接对肠黏膜有损害作用临床识别与处理临床分型与治疗AAD的潜伏期可短至数小时，长至停用抗生素后1月余，一般在应用抗生素后的410天发病。

以其不同的临床表现分型不同。

单纯腹泻型最常见。

主要为糊状或水样大便，一日有数次或10余次不等，无脓血，也无中毒症状。

肠镜检查为正常黏膜或轻度炎症表现。

一般停用抗生素后腹泻可好转，无需特殊治疗。

微生态制剂如培菲康、整肠生、丽珠肠乐等，有一定疗效。

结肠炎型除腹泻外常伴有腹痛，排便无缓解，同时伴有低热、纳差、疲倦、口干等全身症状。

外周血白细胞可升高。

肠镜检查示结肠黏膜明显炎症，但无伪膜形成。

停用有关抗生素，加用相应抗菌药物，如甲硝唑、万古霉素或抗真菌药物治疗。

疗程7天左右。

伪膜性肠炎型大多为难辨梭状杆菌所致。

有严重腹泻、腹痛、血便或伪膜便，全身症状较明显。

体征有腹部压痛，甚至肌卫、反跳痛。

肠镜下见大量散在、斑块样凸起的黄色或褐色伪膜，腹部CT检查可见结肠壁明显增厚。

伪膜性肠炎轻度：

水肿、充血，零星薄白苔伪膜中度：

散在圆形小、微隆起病灶，表面黄白苔重度：

水肿充血，多发乳酪样斑块、伪膜融合，片状隆起、出血、糜烂、溃疡等。

病损多累及远端结肠，1/3在右半结肠。

伪膜性肠炎型治疗停用相关抗生素，加用对难辨梭菌有效的抗菌药，甲硝唑0.4gtid，疗程710d，不能口服者也可甲硝唑0.5100ml静滴，每日2次。

二线用药为万古霉素250500mg，每日3-4次口服，疗程710d。

万古霉素口服不吸收，肠道内药物浓度很高，不会引起全身毒副反应。

万古霉素对金葡菌引起的AAD也有效。

出血性结肠炎型少见，主要由广谱青霉素、红霉素、麦迪霉素引起。

发病机制可能是结肠对抗生素的过敏反应，也有认为黏膜下层血管痉挛，微循环障碍。

一般在应用抗生素后8h至15d发病，老年人多见，以肉眼血便为主要表现，每日10余次。

病变局限于右半结肠，肠镜下可见病变结肠全周性糜烂，黏膜水肿显著，可见脓液状渗出物。

粪便检测难辨梭菌常阳性。

暴发性结肠炎型少见。

突然起病，有寒战高热，腹泻、腹痛，继而进行性腹胀、肠麻痹。

外周血白细胞明显增高。

不宜做肠镜检查，因易诱发肠穿孔。

严重者合并中毒性休克，诱发多脏器功能衰竭，病死率高。

暴发性结肠炎型治疗禁食，胃肠减压，肠外营养支持，保持水电解质平衡；静脉应用万古霉素或甲硝唑，也可用碳青霉烯类抗生素；抗休克治疗，除用多巴胺等血管活性药物外，短期应用皮质激素，如甲强龙4080mgd，静滴35d；促进肠功能恢复，可采用针灸、高渗生理盐水灌肠、肛管排气等，如肠鸣音恢复可经鼻胃管注入石蜡油或乳果糖及促动力药物，促进排便排气；严重腹胀，无法缓解，有肠穿孔时手术。

复发型由难辨梭菌引起。

规范治疗结束后l4周，约有1520患者复发。

复发可能是由于初始治疗时结肠内的部分难辨梭菌为芽孢，停药后芽孢又转为繁殖继而复发，菌株为同一难辨梭菌：

复发也可能是再感染，难辨梭菌不属于同一菌株。

治疗：

再用初始治疗的药物仍有效。

诊断与诊断与鉴别诊断鉴别诊断内镜、腹部内镜、腹部CT或或X线平片等线平片等异常异常早期提示早期提示与炎症性肠病鉴别与炎症性肠病鉴别?

抗生素治疗中抗生素治疗中出现的腹泻腹出现的腹泻腹痛发热或血白痛发热或血白细胞增高？

细胞增高？

首先考虑首先考虑AAD。

粪便难辨梭菌粪便难辨梭菌及其毒素阴性及其毒素阴性不能排除不能排除AAD粪培养难辨梭粪培养难辨梭菌阳性，或细菌阳性，或细菌毒素阳性菌毒素阳性确诊确诊抗肿瘤药物抗肿瘤药物相关性肠病相关性肠病抗肿瘤药物可抑制肠黏膜上皮细胞的分裂增生，进而影响其修复，造成肠黏膜损伤或术后吻合口溃疡或穿孔。

肠道原发或继发性肿瘤，尤其是肠道淋巴瘤，经强效化疗后，肿瘤组织坏死可引起穿孔。

抗肿瘤药物可致骨髓抑制，引起中性粒细胞减少，易使肠道病原菌侵入肠黏膜发生蜂窝组织炎。

临床表现临床表现中性粒细胞减少中性粒细胞减少性肠病性肠病腹痛、水样泻或腹痛、水样泻或血性腹泻，腹部血性腹泻，腹部压痛。

压痛。

各种类型盲肠炎各种类型盲肠炎局限型：

局限型：

弥漫型：

弥漫型：

溃疡型：

溃疡型：

类似阑尾炎；类似阑尾炎；腹痛、腹胀及水腹痛、腹胀及水样便。

样便。

麻痹性肠梗阻便秘（长春新碱神经毒性）肛门直肠病变直肠黏膜糜烂、溃疡，直肠周围及肛周脓肿、肛裂及血栓性外痔。

肠穿孔、麻痹性肠梗阻可按外科常规处理。

盲肠炎的治疗有两种意见：

争取早期手术治疗。

先抗感染和支持治疗，出现穿孔、保守治疗无效，立即手术治疗。

中性粒细胞减少性肠病，以抗感染为主，加强营养支持治疗，可用粒细胞集落刺激因子皮下注射，提高外周血白细胞。

肛门直肠病变可用坐浴、局部热疗、止痛，使用粪便软化剂及抗感染等。

有脓肿形成行切开引流。

中性粒细胞减少性肠病和盲肠炎大多是因中性粒细胞严重缺乏引起，可在化疗开始后用粒细胞集落刺激因子，预防中性粒细胞减少。

防治防治药药物相关性物相关性肠梗阻肠梗阻大多发生于大剂量或长期应用过程中，多种药物联合应用更易发生。

该类药有抗胆碱能作用，抑制肠蠕动和肠液的分泌，并降低血钾，致麻痹性肠梗阻与抗胆碱能药合用时，更易发病。

氯丙嗪、泰尔登、奋乃静、苯巴比妥、阿米替林、酰胺咪嗪、多塞平、丙咪嗪等。

抗精神病及抗抑郁药物抗精神病及抗抑郁药物抗精神病及抗抑郁药物抗精神病及抗抑郁药物药源性肠梗阻药源性肠梗阻神经节阻断剂神经节阻断剂可可乐乐定定、美美加加明明、六甲季胺等六甲季胺等有有降降压压作作用用，同同时时作作用用于于肠肠肌肌间间神神经经丛丛神神经经节节的的烟烟碱碱样样受受体体，常常并并发发麻麻痹痹性性肠肠梗梗阻。

阻。

结肠假性梗阻结肠假性梗阻抗凝剂抗凝剂华华法法林林、双双香香豆豆素素等等可可使使凝凝血血机机制制异异常常，引引起起肠肠壁壁内内多多发发性血肿。

性血肿。

空空肠肠多多见见，其其次次十十二指肠及结肠。

二指肠及结肠。

血血肿肿壅壅滞滞肠肠腔腔使使粪粪便成团导致梗阻便成团导致梗阻其他药物其他药物硝苯地平硝苯地平长春新碱长春新碱普奈洛尔普奈洛尔对氨基水杨酸钠对氨基水杨酸钠口服避孕药口服避孕药氢氧化铝凝胶氢氧化铝凝胶阿托品阿托品山莨菪碱山莨菪碱东莨菪碱东莨菪碱抗凝剂抗凝剂（华法林华法林）结肠出血）结肠出血肠壁内多发性血肿肠壁内多发性血肿老年房颤糖尿病患老年房颤糖尿病患者口服者口服华法林半年，华法林半年，便血。

便血。

图图4图图1-4肾上腺皮质激素联合肾上腺皮质激素联合肾上腺皮质激素联合肾上腺皮质激素联合NSAIDNSAID治疗治疗治疗治疗常可诱发常可诱发常可诱发常可诱发NSAIDNSAID相关性溃疡出血相关性溃疡出血相关性溃疡出血相关性溃疡出血可可可可引引引引起起起起小小小小肠肠肠肠应应应应激激激激性性性性溃溃溃溃疡疡疡疡、出出出出血血血血和和和和穿穿穿穿孔孔孔孔，大大大大多多多多发发发发生生生生在在在在原原原原有有有有肠肠肠肠道道道道病病病病变变变变者。

者。

者。

者。

激素致肠病激素致肠病药物相关的缺血性肠病药物相关的缺血性肠病抗精神病药物如氯氮平、左美丙嗪、氟哌啶醇、阿米替林等，比较少见，但往往后果严重，可出现脓毒血症。

治疗偏头痛的麦角胺类药物，使血管痉挛或是收缩，主要引起直肠炎和直肠浅溃疡形成。

口服避孕药可以使血液高凝以及肠系膜静脉血栓形成，主要引起结肠脾区和直肠的病变。

可卡因具有很强的拟交感神经作用，可以通过肠系膜血管收缩引起小肠或大肠缺血而导致肠坏死。

往往需要手术治疗。

NSAID类药物，阿洛司琼、贝伐单抗以及洋地黄和利尿剂等都有引起缺血性肠病的报道。

临床特点药物引起的缺血性肠病临床上往往无特异性，主要表现为广泛或局限的腹痛、恶心、腹泻等症状。

诊断主要依据详细询问用药史，内镜检查和病理活检，而血管造影往