大环内酯类药物及其合理应用.ppt

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主要内容v1.1.大环内酯类药物的发展历史大环内酯类药物的发展历史v2.2.大环内酯类药物的理化性质和药理作用大环内酯类药物的理化性质和药理作用v3.3.大环内酯类代表药物及其临床应用大环内酯类代表药物及其临床应用v4.4.总结总结

（一）大环内酯类药物的发展历史

（一）大环内酯类药物的发展历史v第一个发现的大环内酯类抗生素是红霉素自第一个发现的大环内酯类抗生素是红霉素自19521952年在美国使用。

其对革年在美国使用。

其对革兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏兰氏阳性球菌及致非典型肺炎病原体的抗菌作用使其成为对青霉素过敏病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。

病人上、下呼吸道及软组织感染治疗的适宜替代药物。

v但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，但是，红霉素有几方面的重要缺陷，如吸收不规则，在胃酸中不稳定，消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗消除半衰期短，胃肠道刺激及抗菌谱较窄，对流感嗜血杆菌明显地无抗菌活性菌活性.其他大环内酯类与红霉素有交叉耐药，因其敏感菌的百分率其他大环内酯类与红霉素有交叉耐药，因其敏感菌的百分率仅比红霉素稍高，由于生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见仅比红霉素稍高，由于生物利用度较低，应用剂量较大，不良反应多见限制其在临床应用限制其在临床应用。

v自自2020世纪世纪7070年代起，发展了年代起，发展了1616元大环内酯类药，如麦迪霉素、交沙霉素、元大环内酯类药，如麦迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等。

乙酰螺旋霉素等。

v到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质到二十世纪八十年代中期以后，大环内酯类药物在药理及微生物学性质上才有明显改进。

早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺上才有明显改进。

早期改变包括添加各种酯结构以改善吸收及胃肠道刺激，但新的化合物与红霉素无明显不同。

激，但新的化合物与红霉素无明显不同。

v2020世纪世纪9090年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等年代后，该类新品种出现，罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服相继上市，不仅具有红霉素相同作用特点，而且增强了抗菌活性，口服易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要易吸收，对酸稳定，减少了不良反应，现已成为治疗呼吸道感染的主要药物。

药物。

大环内酯类药物的市场地位大环内酯类药物的市场地位v国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素国际上抗感染药物市场排名前四位分别是头孢类抗生素（约占抗感染药物约占抗感染药物市场市场50%50%市场份额市场份额）、氟喹诺酮类、氟喹诺酮类（约占抗感染药物市场约占抗感染药物市场15%15%市场份额市场份额）、半、半合成青霉素类合成青霉素类（约占抗感染药物市场约占抗感染药物市场13%13%市场份额市场份额）以及大环内酯类抗生素以及大环内酯类抗生素（约占抗感染药物市场约占抗感染药物市场5%5%市场份额市场份额）。

v虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类虽然头孢类抗生素等占据了抗感染药物市场大部分的份额，大环内酯类抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。

抗生素只是抗感染药物中的一个小分支，但是仍然表现突出，风光无限。

特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走特别是第二代产品中如罗红霉素、克拉霉素以及阿奇霉素在国际上的走俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需俏带动了大环内酯类抗生素整体地位的提升，而随着国际市场近年来需求的增大，大环内酯类抗生素未来前景依然看好求的增大，大环内酯类抗生素未来前景依然看好。

（二）大环内酯类药物的理化性质和药理作用

（二）大环内酯类药物的理化性质和药理作用由链霉素产生的一类弱碱性抗生由链霉素产生的一类弱碱性抗生素。

素。

分子中含有一个内酯环的十四元、分子中含有一个内酯环的十四元、十五元或十六元大环结构十五元或十六元大环结构v这类抗生素具有一些共同的化这类抗生素具有一些共同的化学特点，一般均为无色的碱性化合学特点，一般均为无色的碱性化合物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐，物，易溶于有机溶剂，可与酸成盐，其盐易溶于水。

其化学性质不稳定，其盐易溶于水。

其化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键水解，遇在酸性条件下易发生苷键水解，遇碱内酯环则易破裂。

碱内酯环则易破裂。

药理作用机制药理作用机制v大环内酯与细菌的50S核糖体亚基进行可逆结合,阻止细菌的蛋白质生物合成，从而阻碍肽酰tRNA的转移。

十六元环十六元环大环内酯药物大环内酯药物某些某些大环内酯药物大环内酯药物可逆结合可逆结合可逆结合可逆结合细菌核糖体细菌核糖体50s亚基亚基抑制肽酰基转移反应抑制肽酰基转移反应阻止肽酰基阻止肽酰基t-RNA从核糖体解离从核糖体解离阻断肽酰基阻断肽酰基t-RNA移位移位选选择择性性抑抑制制蛋蛋白白质质合合成成十四元环十四元环大环内酯药物大环内酯药物大环内酯类药物的分类大环内酯类药物的分类

（一）按化学结构分类

（一）按化学结构分类1414元环：

元环：

红霉素红霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素。

、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素。

1515元环：

元环：

阿奇霉素阿奇霉素1616元环：

柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、元环：

柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素螺旋霉素、罗沙米星、罗他霉素等、罗沙米星、罗他霉素等。

（二）按来源和药代动力学特点

（二）按来源和药代动力学特点：

第一代：

天然品种第一代：

天然品种红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦红霉素、柱晶白霉素（吉他霉素），交沙霉素、麦迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。

迪霉素、螺旋霉素、罗沙米星等。

第二代：

半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物第二代：

半合成品种，对红霉素大环内酯环加以改造的衍生物阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素、罗红霉素、罗他霉素等。

霉素、罗他霉素等。

第三代：

新开发的大环内酯类第三代：

新开发的大环内酯类酮内酯酮内酯（KetolidesKetolides）：

如泰利霉素（第一个临床应用的酮：

如泰利霉素（第一个临床应用的酮内酯）等。

内酯）等。

第一代大环内酯类抗生素特点：

第一代大环内酯类抗生素特点：

v对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆对革兰阳性菌抗菌作用强，对许多致病菌如军团菌、弯曲杆菌、支原体和衣原体等有较强的活性。

菌、支原体和衣原体等有较强的活性。

v治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。

治疗院外获得性呼吸道感染，皮肤软组织感染等。

v难溶于水，对胃酸不稳定，生物利用度低，口服剂量较大，难溶于水，对胃酸不稳定，生物利用度低，口服剂量较大，以至消化道不良反应多，病人难以耐受，抗菌谱较窄，且具以至消化道不良反应多，病人难以耐受，抗菌谱较窄，且具有诱导耐药性产生的缺点有诱导耐药性产生的缺点。

第二代大环内酯类抗生素特点第二代大环内酯类抗生素特点:

v抗菌谱与红霉素相仿抗菌谱与红霉素相仿,增强了对流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉增强了对流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰阴性菌的作用，加强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、军菌等革兰阴性菌的作用，加强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、军团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用团菌、衣原体、分支杆菌和弓浆虫等病原体的作用.v对葡萄球菌的抗菌活性与红霉素相仿对葡萄球菌的抗菌活性与红霉素相仿,某些品种作用略强于某些品种作用略强于红霉素，对诱导产生的某些耐红霉素菌株亦有抗菌作用红霉素，对诱导产生的某些耐红霉素菌株亦有抗菌作用.v因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同因为抗菌谱相仿，本类药物的适应证与第一代基本相同.第三代大环内酯类抗生素第三代大环内酯类抗生素特点：

特点：

v抑制耐药菌抑制耐药菌,无诱导耐药性无诱导耐药性.v酸条件下较好的稳定性酸条件下较好的稳定性.v抗菌活性明显增强抗菌活性明显增强.抗菌谱抗菌谱v对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性对革兰阳性菌、部分革兰阴性菌和厌氧菌有强大的抗菌活性.v对对产产-内内酰酰胺胺酶酶的的葡葡萄萄球球菌菌和和耐耐甲甲氧氧西西林林金金黄黄色色葡葡萄萄球球菌菌也也有有一一定定的的抗抗菌活性菌活性.v对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用.v通常为通常为抑菌药抑菌药，高浓度时为，高浓度时为杀菌药杀菌药.革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌金葡菌金葡菌溶血性链球菌溶血性链球菌肺炎球菌肺炎球菌白喉杆菌白喉杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌梭形芽胞杆菌梭形芽胞杆菌革兰氏阴性菌革兰氏阴性菌脑膜炎双球菌脑膜炎双球菌淋球菌淋球菌百日咳杆菌百日咳杆菌流感杆菌流感杆菌布氏杆菌布氏杆菌部分痢疾杆菌部分痢疾杆菌大肠杆菌大肠杆菌一些特殊的一些特殊的致病菌致病菌军团菌军团菌支原体支原体肺炎衣原体肺炎衣原体沙眼衣原体沙眼衣原体耐药机制耐药机制v11产生灭活酶产生灭活酶包括酯酶包括酯酶（esterase）（esterase）、磷酸化酶、磷酸化酶（phosphorylasephosphorylase）、甲、甲基化酶基化酶（methylasemethylase）、葡萄糖酶、葡萄糖酶（glycosidase）（glycosidase）、乙酰转移酶、乙酰转移酶（acetyltransferaseacetyltransferase）和核苷转移酶和核苷转移酶（nucleotidyltransferasenucleotidyltransferase），使大环，使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。

内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化或核苷化而失活。

v22靶位的结构改变靶位的结构改变细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，细菌可以针对大环内酯类抗生素产生耐药基因，由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。

由此合成一种甲基化酶，使核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药。

v33摄入减少摄入减少细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯细菌可以使膜成分改变或出现新的成分，导致大环内酯类抗生素进入菌体内的量减少。

类抗生素进入菌体内的量减少。

v44外排增多外排增多某些细菌可以通过基因编码产生外排泵，可以针对性的某些细菌可以通过基因编码产生外排泵，可以针对性的泵出大环内酯。

泵出大环内酯。

注意！

注意！

细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在细菌对红霉素易产生耐药性，但停药可恢复；本类药物存在不完全交叉耐药性：

不完全交叉耐药性：

对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对红霉素耐药的菌株对其他第一代大环内酯类仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第一代大环内酯类耐药的菌株对第二代仍敏感；对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药对第二代大环内酯类耐药的菌株对第一代也耐药.药代动力学药代动力学v11吸收吸收红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠红霉素不耐酸，易被破坏，口服吸收少，故临床一般服用其肠衣片或酯化物。

新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药衣片或酯化物。

新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，血药浓度和组织细胞内药物浓度均增加。

浓度和组织细胞内药物浓度均增加。

v22分布分布大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。

大环内酯类能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织。

v33代谢代谢主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素主要在肝脏代谢，并能通过与细胞色素P-450P-450系统相互反应而抑系统相互反应而抑制许多药物的氧化。

制许多药物的氧化。

v44排泄排泄红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中，部分药物经肝肠循环被重吸收。

克拉霉素及其代谢产物经肾脏排泄。

药物经肝肠循