微生物制药.ppt

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微生物制药制药MicrobialPharmaceutics一、微生物药物的几个相关基本概念一、微生物药物的几个相关基本概念二、微生物药物的分类二、微生物药物的分类三、微生物药物的应用三、微生物药物的应用四、药源微生物及微生物药物的筛选技术四、药源微生物及微生物药物的筛选技术五、微生物药物的发酵生产技术五、微生物药物的发酵生产技术六、微生物药物的分离、精制和鉴别六、微生物药物的分离、精制和鉴别七、废弃物的综合利用和环境保护七、废弃物的综合利用和环境保护广义微生物药物广义微生物药物能以极低浓度有选择地抑制能以极低浓度有选择地抑制和影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢物。

和影响其他生物机能的微生物或微生物的代谢物。

狭义微生物药物狭义微生物药物微生物在其生命活动过程中产微生物在其生命活动过程中产生的，能以极低浓度选择地抑制或影响其他生物机生的，能以极低浓度选择地抑制或影响其他生物机能的低分子量的代谢物。

能的低分子量的代谢物。

一、微生物药物的几个相关基本概念一、微生物药物的几个相关基本概念1、最小抑制浓度、最小抑制浓度（minimuminhibitoryconcentration，MIC）v药物活性测定常用的参数。

药物活性测定常用的参数。

v定义为在经过一个适当时间后，指示生物没有生长或生物分定义为在经过一个适当时间后，指示生物没有生长或生物分子失去活性的最小药物浓度。

子失去活性的最小药物浓度。

vMIC50半抑制浓度，即抑制半抑制浓度，即抑制50活性的最小抑制浓度值。

活性的最小抑制浓度值。

测定方法：

测定方法：

向接种了测试菌（向接种了测试菌（103106个个/ml）的培养基中的培养基中添加浓度逐渐降低（减半稀释）的待测药物，能够完全抑添加浓度逐渐降低（减半稀释）的待测药物，能够完全抑制活性的最低浓度即为制活性的最低浓度即为MIC，用，用mg/ml表示。

表示。

试管试管/微孔培养板、液体微孔培养板、液体/固体培养基固体培养基2、抑制谱、抑制谱v药物能够选择性抑制药物能够选择性抑制/影响（即影响（即MIC值较低）的值较低）的生物或生物分子的范围。

生物或生物分子的范围。

v不同的药物抑制谱的差别很大。

不同的药物抑制谱的差别很大。

药药敏敏实实验验抑抑菌菌圈圈与与MIC的的关关系系3、药物活性、药物活性指指药物对病原体作用的强弱。

药物对病原体作用的强弱。

一般可用体外和体内两种方法来测定。

体外试验一般可用体外和体内两种方法来测定。

体外试验对于临床用药具有重要的指导意义。

对于临床用药具有重要的指导意义。

药物活性用效价单位表示。

效价单位定义为每药物活性用效价单位表示。

效价单位定义为每ml或每或每mg测试药物中所含某种有效成分的多少。

测试药物中所含某种有效成分的多少。

4、毒性、毒性药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通药物对宿主生物细胞的抑制或杀死作用，通常用半致死剂量常用半致死剂量（lethaldose，LD50）表示。

表示。

5、化疗指数、化疗指数判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。

判断一种药物的安全性和有效性的综合指标。

CI（化疗指数）化疗指数）C（明显疗效的最低给药剂量）明显疗效的最低给药剂量）T（治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量）治疗对象对药物不呈现明显毒性反应的最大耐受剂量）6、抑制曲线、抑制曲线7、药物敏感性、药物敏感性药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。

药物对作用对象的抑制活性随时间变化的曲线。

药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。

药物对其所作用的对象的抑制活性的高低。

要求操作流程严格标准化。

要求操作流程严格标准化。

8、药物的相互作用、药物的相互作用累加作用（相互无关）累加作用（相互无关）协同作用（相互促进）协同作用（相互促进）拮抗作用（相互抑制）拮抗作用（相互抑制）1、根据产生药物的生物来源进行分类、根据产生药物的生物来源进行分类放线菌产生的抗生素放线菌产生的抗生素真菌产生的抗生素真菌产生的抗生素细菌产生的抗生素细菌产生的抗生素植物或动物的抗生素植物或动物的抗生素链霉素；四环素；红霉素等链霉素；四环素；红霉素等青霉素、头孢霉素等青霉素、头孢霉素等多粘菌素等多粘菌素等被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。

被子植物蒜中制得的蒜素；从动物脏器中制得的鱼素等。

二、微生物药物的分类二、微生物药物的分类2、根据药物的作用对象进行分类、根据药物的作用对象进行分类广谱抗菌药物广谱抗菌药物抗革兰氏阳性菌药物抗革兰氏阳性菌药物抗革兰氏阴性菌药物抗革兰氏阴性菌药物抗真菌药物抗真菌药物抗病毒药物抗病毒药物抗肿瘤药物抗肿瘤药物抗原虫、昆虫药物抗原虫、昆虫药物除草剂除草剂酶抑制剂酶抑制剂免疫调节剂免疫调节剂氨苄青霉素、氯霉素、红霉素氨苄青霉素、氯霉素、红霉素链霉素链霉素制霉菌素、放线菌酮制霉菌素、放线菌酮艾霉素、四环类抗生素艾霉素、四环类抗生素丝裂霉素、阿霉素丝裂霉素、阿霉素青霉素青霉素杀草霉素、双丙氨膦杀草霉素、双丙氨膦氨肽酶氨肽酶A、B抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂抑制剂、碱性磷酸酶抑制剂环孢霉素、环孢霉素、FK506嘌呤霉素、巴龙霉素嘌呤霉素、巴龙霉素33、根据抗生素的化学结构分类、根据抗生素的化学结构分类内酰胺类内酰胺类抗生素抗生素氨基糖苷类的抗生素氨基糖苷类的抗生素大环内酯类的抗生素大环内酯类的抗生素四环类抗生素四环类抗生素多肽类抗生素多肽类抗生素蒽环类抗生素蒽环类抗生素喹诺酮类抗生素喹诺酮类抗生素头孢霉素、青霉素头孢霉素、青霉素链霉素、庆大霉素链霉素、庆大霉素红霉素、麦迪霉素红霉素、麦迪霉素四环素、土霉素四环素、土霉素多粘菌素、杆菌肽多粘菌素、杆菌肽阿霉素、柔红霉素阿霉素、柔红霉素环丙沙星、诺氟沙星环丙沙星、诺氟沙星红霉素红霉素庆大霉素庆大霉素杆菌肽杆菌肽四环素四环素44、根据抗生素的作用机制分类、根据抗生素的作用机制分类抑制细胞壁合成的抑制细胞壁合成的抗生素抗生素影响细胞膜功能的抗生素影响细胞膜功能的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素抑制病原菌蛋白质合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制核酸合成的抗生素抑制生物能作用的抗生素抑制生物能作用的抗生素头孢霉素、青霉素头孢霉素、青霉素多烯类抗生素多烯类抗生素四环素四环素丝裂霉素丝裂霉素C抗霉素抗霉素庆大霉素庆大霉素杆菌肽杆菌肽四环素四环素金霉素金霉素环丙沙星环丙沙星55、根据抗生素的生物合成途径分类、根据抗生素的生物合成途径分类氨基酸、肽类衍生物氨基酸、肽类衍生物糖类衍生物糖类衍生物以乙酸、丙酸为单位的衍生物以乙酸、丙酸为单位的衍生物头孢霉素、青霉素头孢霉素、青霉素链霉素链霉素红霉素红霉素三、微生物药物的应用三、微生物药物的应用11、治疗疾病、治疗疾病选用药物需要考虑的因素：

选用药物需要考虑的因素：

A.抑制谱抑制谱B.毒副作用毒副作用C.药代动力学药代动力学D.流行病学和耐药性流行病学和耐药性E.联合用药联合用药

（1）控制细菌感染性疾病）控制细菌感染性疾病

（2）抑制肿瘤生长）抑制肿瘤生长（3）调节人体生理功能）调节人体生理功能（4）器官移植）器官移植（5）控制病毒性感染）控制病毒性感染11、治疗疾病、治疗疾病22、预防疾病、预防疾病谨慎运用预防药物，尤其是抗菌药物。

谨慎运用预防药物，尤其是抗菌药物。

33、其他应用领域、其他应用领域畜牧业上的应用畜牧业上的应用禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂禽畜感染性疾病控制，用作饲料添加剂农业上的应用农业上的应用植物保护，促进或抑制植物生长植物保护，促进或抑制植物生长食品保藏中的应用食品保藏中的应用罐装食物的防腐剂罐装食物的防腐剂工业上的应用工业上的应用防霉，提高特定发酵产物的产量防霉，提高特定发酵产物的产量作为研究工具的应用作为研究工具的应用生物化学和分子生物学的研究工具，生物化学和分子生物学的研究工具，建立药物筛选与评价模型等建立药物筛选与评价模型等一、微生物药物的几个相关基本概念一、微生物药物的几个相关基本概念二、微生物药物的分类二、微生物药物的分类三、微生物药物的应用三、微生物药物的应用四、药源微生物及微生物药物的筛选技术四、药源微生物及微生物药物的筛选技术五、微生物药物的发酵生产技术五、微生物药物的发酵生产技术六、微生物药物的分离、精制和鉴别六、微生物药物的分离、精制和鉴别七、废弃物的综合利用和环境保护七、废弃物的综合利用和环境保护四、药源微生物及微生物药物的筛选技术四、药源微生物及微生物药物的筛选技术

（一）药物的产生菌

（一）药物的产生菌

（二）新药产生菌的分离

（二）新药产生菌的分离（三）新微生物药物的筛选（三）新微生物药物的筛选（四）微生物药物产生菌的菌种改良（四）微生物药物产生菌的菌种改良（五）微生物药物产生菌的保藏（五）微生物药物产生菌的保藏分离微生物分离微生物筛选方法的建立筛选方法的建立微生物分类学微生物分类学抗生素发酵（选用不同培养基及培养条件）抗生素发酵（选用不同培养基及培养条件）筛选（采用微生物学、生物化学、筛选（采用微生物学、生物化学、生物学或化学方法等进行测定）生物学或化学方法等进行测定）早期鉴别早期鉴别化合物的分离与纯化化合物的分离与纯化理化性质及生物学性质的测定理化性质及生物学性质的测定采集样品采集样品新新物质物质临床前药理临床前药理临床试验临床试验开发研究开发研究生物合成生物合成作用机制作用机制耐药机制耐药机制全全合成合成结构改造结构改造结构测定结构测定可能为新物质可能为新物质毒性低，疗效好毒性低，疗效好阳性样品阳性样品全发酵液、上清液或菌丝体浸泡液（或粗提品等）全发酵液、上清液或菌丝体浸泡液（或粗提品等）新新新新微微微微生生生生物物物物药药药药物物物物的的的的筛筛筛筛选选选选流流流流程程程程v次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的，但不是随机的，次级代谢产物的合成在微生物不同类群中的分布是普遍的，但不是随机的，有些菌类群的产物较多；有些菌类群的产物较多；v能够较为丰富的产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的能够较为丰富的产生次级代谢产物的细菌通常是那些具有细胞分化能力的类群；类群；v在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和在不同属、同属不同种、同种不同菌株之间，产生次级代谢产物的能力和代谢产物的种类是不同的；代谢产物的种类是不同的；v某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联某种生物活性次级代谢产物的合成与菌株生活的生态环境可能有密切的联系；系；v土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物的良好资源；土壤是微生物的大本营，也是分离生物活性代谢物的良好资源；v在一些新的微生物类群，即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可在一些新的微生物类群，即研究较少的类群种分离新型活性代谢产物的可能性要大得多；能性要大得多；v极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或极端环境，或特异环境下生活的微生物往往可以产生一些新奇作用机制或化学结构的次级代谢物。

化学结构的次级代谢物。

天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。

天然的微生物药物是微生物的次级代谢产物。

（一）微生物药物的产生菌

（一）微生物药物的产生菌主要包括放线菌、真细菌和丝状真菌等。

主要包括放线菌、真细菌和丝状真菌等。

1、放线菌、放线菌v应用于临床的微生物药物大部分来源于应用于临床的微生物药物大部分来源于放线菌的次级代谢产物放线菌的次级代谢产物。

v放线菌产生的抗菌药物中化学类别较多。

放线菌产生的抗菌药物中化学类别较多。

-内酰胺类内酰胺类氨基糖苷类氨基糖苷类大环内酯类大环内酯类四环素类四环素类紫霉素类紫霉素类糖肽类糖肽类多烯类多烯类其他抗细菌抗生素其他抗细菌抗生素

（1）抗菌药物产生菌）抗菌药物产生菌产生生-内内酰胺胺类抗生素的放抗生素的放线菌菌抗菌抗菌药物物产生菌生菌备注注头霉素霉素C耐耐内内酰胺胺链霉菌霉菌（Streptomyceslactamdurans）带小棒小棒链霉菌霉菌（Str.clavuligerus）诺卡菌素卡菌素A均匀均匀诺卡菌卡菌（Nocardiauniformis）硫霉素硫霉素卡特利卡特利链霉菌霉菌（Str.cattley