受体与疾病研究进展.pptx

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受体与受体与疾病疾病高级高级病理生理学病理生理学2016-09（一

（一）受体受体（receptor）2受体是位于细胞膜上或细胞内，能与相应的分子特异性结合，传递信号，引起生物效应的生物大分子，是细胞信号传导系统的重要组成部分，具有信号转导和放大作用配体（ligand）：

激动剂和拮抗剂

（1）识别信号物质（配体）

（2）传递信号1.受体的概念：

受体的概念：

3

（1）概念提出

（2）药理学研究（3）放射配体结合研究（4）分子生物学研究2.受体学的四个发展阶段4

（1）概念提出5n19世纪末和20世纪初在实验室研究的基础上提出n英国药理学家Langley观察到阿托品对猫唾液分泌具有拮抗作用，烟碱与箭毒对骨骼肌的兴奋和抑制作用时，提出药物是作用于神经与效应器之间的“接受物质”（receptivesubstance）n1908年德国细菌学家Ehrlich首先提出受体（receptor）概念，指出药物必须与受体进行可逆性或非可逆性结合，方可产生作用（“锁和钥匙”）1937年英国药理学家Clark提出的剂量-效应曲线和受受体体占占领领学学说说，该学说认为：

受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应1954年荷兰药理学家Ariens提出内内在在活活性性学学说说，对经典受体学说提出了修正，认为药物需具内在活性（intrinsicactivity），方能产生效应6

（2）药理学研究1962年美国科学家、核受体之父Jensen和同事Jacobson（博士后）首先用高放射比度的氚标雌二醇（3H-E2）证实大鼠子宫、阴道存在雌激素受体（ER）该阶段最大贡献是可以将受体作为实体进行研究，目前该方法仍是研究受体的基本方法7（3）放射配体结合研究1982年日本科学家Noda和Numa利用重组DNA克隆技术首次确定了N-胆碱受体亚单位的一级结构，标志着受体研究进入分子生物学研究阶段此后受体研究有了突飞猛进的发展（受体一级结构、受体后信号转导，受体的三维结构等）8（4）分子生物学研究

（1）特异性亲和力：

平衡解离常数（Kd）反应平衡时：

Kd是使受体结合一半所需的配体浓度（mol/L）Kd越小，亲和力越高3.受体受体和配体结合的基本特征和配体结合的基本特征RLRL=KdR+LRL9受体变构（conformationalchange）相对特异性：

同源的受体与同源的配体之间可以出现交叉结合10

（2）饱和性受体和配体结合的饱和曲线配体的最大结合量（Bmax）：

反映受体的含量LBmaxRL/RT11（3）竞争性抑制（4）可逆性配体与受体的结合是可逆的，配体与受体复合物可以解离，解离后得到的是配体而非代谢产物12按配体分：

4.受体受体的类型的类型ClassificationofReceptorsAdreceptor:

1,2,1,2,3AChreceptor:

M1,M2,M3,M4,M5,NN,NMDAreceptor:

D1,D2Histaminereceptor:

H1,H2Opioidreceptor:

GABAreceptor:

A,B,C13按细胞定位分：

膜受体、细胞内受体4.受体受体的类型的类型ClassificationofReceptors14

（1）膜受体的分类：

按功能分：

神经递质和激素受体转货受体（cargoreceptor）粘附受体（celladhesionreceptor）15

（1）膜受体的分类：

按受体结构和作用机制分：

G蛋白偶联受体离子通道型受体酶耦联受体1617按受体结构和作用机制分:

G蛋白偶联受体（Gprotein-coupledreceptor，GPCR）:

单一肽链，7TM识别、结合信号分子识别、结合信号分子与与G蛋白耦联蛋白耦联Transmembranedomain（TM）胞外域胞外域胞内域胞内域跨膜域跨膜域18离子通道型受体：

配体门控离子通道N-乙酰胆碱受体（阳离子通道）：

4TM，五聚体-氨基丁酸受体（阴离子通道）：

4TM，五聚体IP3受体（Ca2+通道）：

68TM，四聚体194-5个亚单位（肽链）组成，每条肽链4次跨膜受体活化离子通道开放膜去极化或超极化20酶耦联受体：

酪氨酸激酶受体鸟苷酸环化酶受体丝氨酸或苏氨酸激酶受体磷酸酶受体21酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体TyrosineKinaseReceptor（RTKs）22l细胞外段，配体结合部位l中间段，跨膜结构l细胞内段，酪氨酸激酶配体：

胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子TyrosineKinaseReceptor（RTKs）23

（2）细胞内受体的分类甾体激素受体：

糖皮质激素、盐皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素非甾体激素受体：

甲状腺激素、维甲酸、VD3孤儿受体：

？

24以甾体激素受体为例转录活性功能区转录活性功能区具有细胞和启动子的特异性具有细胞和启动子的特异性识别、结合特异性激素识别、结合特异性激素COOHNH2配体结合区配体结合区DNA结合区结合区N-端结合区端结合区高度保守、具有两个锌指结构高度保守、具有两个锌指结构与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用与靶基因中的激素反应元件特异性相互作用255.受体受体的的作用作用识别并结合配基（recognitionandspecificbinding）转导信号（signaltransduction）基因调节学说:

第二信使学说：

环磷腺苷（cAMP）、环磷鸟苷（cGMP）、肌醇磷脂、钙离子等266.受体受体介导的的信号转导途径介导的的信号转导途径GPCRs介导的跨膜信号转导27TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine1994G-proteinsandtheroleoftheseproteinsinsignaltransductionincellsAlfredG.GilmanMartinRodbell28G蛋白的发现蛋白的发现NormalLymphomaCellMutatedLymphomaCell2930G-蛋白蛋白（鸟苷酸结合蛋白）：

细胞膜内侧，由、亚单位组成效应蛋白：

l腺苷酸环化酶（AC）l磷脂酶C（PLC）l离子通道：

Ca2+、K+通道G的激活与失活的激活与失活1.TheGprotein,composedofalpha-,beta-andgamma-subunits,initsrestingstatewithboundGDP.2.ThereceptorwithboundhormoneactivatestheGproteinandreplacesGDP.3.withGTPandtheGproteinsisactivated.Thesubunitsseparate.4.SomesecondslatertheGTP,boundtothealpha-subunit,ishydrolysedtoGDP.Thesubunitsrecombine.31SecondmessengerGproteineffectorProteinkinase信号分子信号分子32主要主要的信号途径的信号途径

（1）cAMP-PKApathway

（2）IP3-Ca2+pathway（3）DG-PKCpathway（4）Gprotein-ionchannelpathway3334磷酸肌醇信号通路磷酸肌醇信号通路35酶耦联受体介导的跨膜信号转导

（1）TyrosineKinaseReceptor36Insulinreceptor37Growthfactorreceptor38Mitogen-activatedproteinkinase（MAPK）pathwayPTK:

proteintyrosinekinaseRas:

Gprotein.Itconsistsofansubunit,subunit,andsubunitMAPKKK:

MAPKkinasekinaseMAPKK:

MAPKkinaseMKP:

MAPKphosphatasesTF:

tissuefactor39

（2）ReceptorguanylylcyclaseSolubleGC40离子通道受体介导的跨膜信号转导N2-AChreceptorchannel41细胞内受体介导的信号转导途径型核受体型核受体42I型核受体的作用机制型核受体的作用机制43II型核受体的作用机制型核受体的作用机制44Anyotherpathwayelse?

457.受体受体的的调节调节

（1）受体数量的调节向下调节：

受体数量减少向上调节：

受体数量增多机制：

受体合成速度和/或分解速度变化膜受体介导的内吞与受体的再循环受体的位移或活性部位的暴露配体与受体之间还存在异源性调节46

（2）受体受体亲和力调节：

亲和力调节：

受体磷酸化与脱磷受体磷酸化与脱磷酸化酸化47受体的寡聚化受体的寡聚化受体的变构受体的变构失敏（desensitivity）:

受体接触激素/配体一定时间后其功能减退，对特定配体的反应性减弱增敏（hypersensitivity）:

受体接触激素/配体一定时间后其功能增强，对特定配体的反应性增强48（3）受体与其效应器解联（4）受体的扣押与内移（5）储备受体（sparereceptor）49Sparereceptors（receptorreserve）MAXMagnitudeofresponseISNOTproportionaltoreceptoroccupancy508.受体受体的检测和研究的检测和研究方法方法放射配基结合分析法亲和层析法单克隆抗体技术分子生物学技术生物信息学技术51（二二）受体与疾病受体与疾病52Clinicalcase53病史：

女性，6岁时因自幼皮肤黄色瘤就诊.患儿出生时臀部即有一绿豆粒大小之疹状黄色瘤，此后，黄色瘤渐扩展为条纹状及片状，且颈后、肘部和膑骨等肌腱附着处及眼内、外眦部先后出现斑块状、条纹状黄色瘤。

5岁后双手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出现大小不等的结节状黄色瘤。

体检：

心脏听诊主动脉瓣区可闻级收缩期杂音Clinicalcase54实验室检查：

总胆固醇（TC）21.3mmol/L（2.825.95mmol/L）甘油三酯（TG）1.2mmol/L（0.561.7mmol/L）HDL-C0.8mmol/L（1.032.07mmol/L）LDL-C19.6mmol/L（2.73.2mmol/L）ECG示左室肥厚及心肌缺血心脏多普勒检查显示主动脉壁增厚/狭窄/异常光斑进一步病史：

7岁时每于剧烈运动即心绞痛发作8岁时奔跑后突发前室间隔心肌梗死10岁于冠脉搭桥术后猝死Clinicalcase55Quiz:

该患者患有何种疾病？

该疾病的分子机制是什么？

家族性高胆固醇血症患者FH是由于基因突变引起的LDL受体缺陷症，为常染色体显性遗传，易伴发冠心病、动脉粥样硬化等症。

56LDL受体突变的类型及分子机制57家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症（FH）LDL受体缺陷：

数量减少：

LDLR基因突变而不能编码正常的受体蛋白，致受体合成减少。

最常见，占50%以上结构异常：

编码LDLR配体结合区的碱基缺失或点突变，使LDLR不能与配体结合功能异常：

编码LDLR胞浆区的基因突变使LDLR与LDL结合后不能聚集成簇而内吞入细胞58（人群发病率为百万分之一）（人群发病率为百万分之一）59601.受体异常的原因和机制受体异常的原因和机制受体基因表达异常导致受体数量异常受体基因突变导致受体结构异常自身免疫性受体功能失调受体相关因子或辅助因子异常612.受体病受体病（receptordisease）概念：

因受体的数量、结构或调节功能变化，使受体不能正常介导配体在靶细胞中应有的效