原料药中杂质的控制.ppt

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原料药中杂质的控制与案例分析周立春2011.6.19主要内容杂质的定义与分类杂质的定义与分类杂质的检测方法杂质的检测方法杂质检查方法的建立与验证杂质检查方法的建立与验证杂质的定义及分类定义：

任何影响药品纯度的物质。

分类：

一、按化学特性分类：

有机杂质、无机杂质、有机挥发性物质。

二、按来源分类：

有关物质（反应前体、中间体、副产物、降解产物等）、其它杂质、外来物质。

三、按结构分类：

其他甾体、其他生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物。

药典中的分类方式药典中的分类方式1有机物有机物质有有关关物物质起始原料起始原料中中间体、副体、副产物物降解降解产物物聚合物聚合物异构异构体体多晶型多晶型杂质残留溶剂残留溶剂3有机挥发性有机挥发性化合物化合物2无机杂质无机杂质无机盐无机盐阴离子阴离子阳离子阳离子重金属催化剂重金属催化剂过滤介质、活性炭过滤介质、活性炭杂质的检测方法物理常数测定法物理常数测定法物理常数测定法物理常数测定法旋光度旋光度旋光度旋光度-检查具有光学活性的杂质检查具有光学活性的杂质检查具有光学活性的杂质检查具有光学活性的杂质紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法紫外分光光度法杂质吸光度杂质吸光度杂质吸光度杂质吸光度-在特定波长具有紫外吸收的杂质在特定波长具有紫外吸收的杂质在特定波长具有紫外吸收的杂质在特定波长具有紫外吸收的杂质容量滴定法容量滴定法容量滴定法容量滴定法游离脂肪酸、过氧化物、还原糖游离脂肪酸、过氧化物、还原糖游离脂肪酸、过氧化物、还原糖游离脂肪酸、过氧化物、还原糖重量法重量法重量法重量法酸中不溶物、水中可溶物酸中不溶物、水中可溶物酸中不溶物、水中可溶物酸中不溶物、水中可溶物比色比浊法比色比浊法比色比浊法比色比浊法游离淀粉、碘化物、铁盐、氯化物、硫酸盐等游离淀粉、碘化物、铁盐、氯化物、硫酸盐等游离淀粉、碘化物、铁盐、氯化物、硫酸盐等游离淀粉、碘化物、铁盐、氯化物、硫酸盐等杂质的检测方法原子吸收分光光度法：

原子吸收分光光度法：

原子吸收分光光度法：

原子吸收分光光度法：

检查金属杂质检查金属杂质检查金属杂质检查金属杂质毛细管电泳法：

抑肽酶中检查去丙氨酸毛细管电泳法：

抑肽酶中检查去丙氨酸毛细管电泳法：

抑肽酶中检查去丙氨酸毛细管电泳法：

抑肽酶中检查去丙氨酸-去甘氨酸去甘氨酸去甘氨酸去甘氨酸-抑抑抑抑肽肽肽肽酶酶酶酶和和和和去去去去丙丙丙丙氨氨氨氨酸酸酸酸-抑抑抑抑肽肽肽肽酶酶酶酶两两两两个个个个特特特特定定定定杂杂杂杂质质质质色谱法：

液相色谱法，检查有机杂质的主要方法色谱法：

液相色谱法，检查有机杂质的主要方法色谱法：

液相色谱法，检查有机杂质的主要方法色谱法：

液相色谱法，检查有机杂质的主要方法薄层色谱法，作为液相色谱法的补充薄层色谱法，作为液相色谱法的补充薄层色谱法，作为液相色谱法的补充薄层色谱法，作为液相色谱法的补充气相色谱法：

检查挥发性杂质气相色谱法：

检查挥发性杂质气相色谱法：

检查挥发性杂质气相色谱法：

检查挥发性杂质热分析法：

检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和热分析法：

检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和热分析法：

检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和热分析法：

检查不同晶型的杂质（影响生物利用度和稳定性）稳定性）稳定性）稳定性）拉曼光谱法、红外光谱法、拉曼光谱法、红外光谱法、拉曼光谱法、红外光谱法、拉曼光谱法、红外光谱法、X-X-X-X-射线粉末衍射射线粉末衍射射线粉末衍射射线粉末衍射生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）生物检定法、酶联免疫试剂盒（抗生素残留量）残留溶剂控制标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查标准起草过程中，应针对所用到的有机溶剂进行检查建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，建议采用了顶空进样方式和程序升温梯度洗脱的方法，应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。

应注意供试品溶液的配制，要求供试品在溶剂中溶解。

方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。

方法学试验应进行回收试验，确认是否有基质干扰。

采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。

采用标准加入法，该方法可减少基质干扰，提高方法的准确度。

关于校正相对保留时间（关于校正相对保留时间（RARTRART）的应用。

）的应用。

残留溶剂检测的常见问题：

共出峰干扰共出峰干扰热降解干扰热降解干扰基质效应的影响基质效应的影响药品溶解性的影响药品溶解性的影响溶剂介质的影响溶剂介质的影响共出峰干扰共出峰干扰共出峰：

在相同的色谱条件下具有相同保留值的组分不一定是同一物质。

不同的物质在某一色谱条件下具有相同保留值的现象，被称为共出峰现象。

不同物质在性能（极性或氢键形成能力等）不同的色谱柱中具有完全相同保留行为的几率很小。

因此采用不同极性的色谱柱分别测定，可以排除共出峰的干扰。

吡柔比星中正己烷共出峰的排除吡柔比星中正己烷共出峰的排除色谱柱样品批号PS-117PS-118PS-119DB-624柱5.449%6.209%4.794%SPB-1柱0.569%0.631%0.579%热降解干扰如果药品对热不稳定，则可能会在直接进样或顶空加热过程中发生热降解，如果降解产物恰好与待测的有机溶剂共出锋，或恰好就是某种有机溶剂，则会导致把降解产物当作残留溶剂检测，得出错误结果。

热降解原因分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生分子结构中有烷氧基的药品可能热解产生相应的醇。

相应的醇。

排除干扰的办法改变顶空温度可以确定顶空条件下样品是否能产生热降解干扰物。

也可以通过测定已知不含该溶剂的对照样品来加以判断。

顶空温度顶空温度头孢西丁钠头孢西丁钠头孢美唑头孢美唑氟氧头孢氟氧头孢利福平利福平7021.7815.526.122.71201100.451309.42667.4965.2基质效应的影响和排出基质效应的影响和排出基质效应顶空分析时，因对照品溶液和供试品溶液的组成不同，使得待测挥发性组分在气液两相间的分配系数不同引起的定量误差。

标准加入法可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%（通常偏低）时，可以认为方法存在明显的基质效应。

内标法与标准加入法测定结果的比较内标法与标准加入法测定结果的比较药品名称药品名称药品名称药品名称批号或箱号批号或箱号批号或箱号批号或箱号残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂内标法内标法内标法内标法标准加入法标准加入法标准加入法标准加入法头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄头孢氨苄211848211848211848211848甲醇甲醇甲醇甲醇0.585%0.585%0.585%0.585%0.569%0.569%0.569%0.569%211850211850211850211850甲醇甲醇甲醇甲醇0.445%0.445%0.445%0.445%0.437%0.437%0.437%0.437%211854211854211854211854甲醇甲醇甲醇甲醇0.964%0.964%0.964%0.964%0.972%0.972%0.972%0.972%吡柔比星吡柔比星吡柔比星吡柔比星PS-117PS-117PS-117PS-117正己烷正己烷正己烷正己烷0.569%0.569%0.569%0.569%0.496%0.496%0.496%0.496%PS-118PS-118PS-118PS-118正己烷正己烷正己烷正己烷0.651%0.651%0.651%0.651%0.602%0.602%0.602%0.602%PS-119PS-119PS-119PS-119正己烷正己烷正己烷正己烷0.579%0.579%0.579%0.579%0.509%0.509%0.509%0.509%头孢哌酮钠头孢哌酮钠头孢哌酮钠头孢哌酮钠75835031758350317583503175835031丙酮丙酮丙酮丙酮1.799%1.799%1.799%1.799%1.780%1.780%1.780%1.780%药品溶解性的影响药品溶解性的影响当样品在溶解介质中未溶解时，测定结果通常偏低且精密度差。

如待测溶剂为水溶性不好的溶剂，且选择水为溶媒时，可先用少量乙醇或甲醇溶解待测溶剂后再用水稀释的方法配制对照品溶液。

药品药品药品药品溶剂介质溶剂介质溶剂介质溶剂介质药品的溶药品的溶药品的溶药品的溶解性解性解性解性残留残留残留残留溶剂溶剂溶剂溶剂残留量残留量残留量残留量（RSD（nRSD（nRSD（nRSD（n=5）=5）=5）=5））头孢氨头孢氨头孢氨头孢氨苄苄苄苄水水水水微溶微溶微溶微溶甲醇甲醇甲醇甲醇0.385%0.385%0.385%0.385%（4.4%4.4%4.4%4.4%）0.5mol/L0.5mol/L0.5mol/L0.5mol/LNaOHNaOHNaOHNaOH溶解溶解溶解溶解甲醇甲醇甲醇甲醇0.427%0.427%0.427%0.427%（1.9%1.9%1.9%1.9%）头孢泊头孢泊头孢泊头孢泊肟酯肟酯肟酯肟酯水水水水不溶不溶不溶不溶丙酮丙酮丙酮丙酮0.0016%0.0016%0.0016%0.0016%（73.0%73.0%73.0%73.0%）DMFDMFDMFDMF溶解溶解溶解溶解丙酮丙酮丙酮丙酮0.0035%0.0035%0.0035%0.0035%（4.1%4.1%4.1%4.1%）供试品溶液的制备对水溶性药品，采用水为溶剂；对水溶性药品，采用水为溶剂；当药品不溶于水，但可溶解于一定浓度的当药品不溶于水，但可溶解于一定浓度的酸或碱溶液中时，可采用酸或碱溶液作为酸或碱溶液中时，可采用酸或碱溶液作为溶剂；溶剂；对于非水溶性药物，可采用对于非水溶性药物，可采用N,N-N,N-二甲基甲二甲基甲酰胺（酰胺（DMFDMF）、）、DMSODMSO等为溶剂。

等为溶剂。

溶液的配制应注意问题：

1、为了避免残留溶剂挥发，不可用超声或加热方式溶解样品。

如果采用顶空进样，样品置顶空瓶并封盖之后可以超声或加热溶解样品。

2、大颗粒样品不可以研磨取样，只能取原态样品（或冷冻粉碎）。

溶解介质的影响溶解介质的影响当药品在某种溶解介质中溶解后，待测溶剂或内标可能与药品产生较强的相互作用，以至采用标准加入法也无法排除对测定结果的影响。

头孢呋辛酯在不同溶剂介质中对头孢呋辛酯在不同溶剂介质中对正己烷残留量测定的影响正己烷残留量测定的影响批号批号批号批号DMFDMFDMFDMF1mol/L1mol/L1mol/L1mol/LNaOHNaOHNaOHNaOH水溶液水溶液水溶液水溶液内标法内标法内标法内标法标准加入法标准加入法标准加入法标准加入法内标法内标法内标法内标法标准加入法标准加入法标准加入法标准加入法21360172136017213601721360170.0023%0.0023%0.0023%0.0023%0.0023%0.0023%0.0023%0.0023%0.081%0.081%0.081%0.081%0.034%0.034%0.034%0.034%21360182136018213601821360180.0036%0.0036%0.0036%0.0036%0.0038%0.0038%0.0038%0.0038%0.139%0.139%0.139%0.139%0.067%0.067%0.067%0.067%21360192136019213601921360190.0036%0.0036%0.0036%0.0036%0.0040%0.0040%0.0040%0.0040%0.152%0.152%0.152%0.152%0.058%0.058%0.058%0.058%以以1mol/L1mol/LNaOHNaOH溶液为溶剂介质时，尽管溶液为溶剂介质时，尽管对照品溶液与供试品溶液中内标丁酮的浓对照品溶液与供试品溶液中内标丁酮的浓度相同，但是其峰面积却相差一倍；而溶度相同，但是其峰面积却相差一倍；而溶剂介质为剂介质为DMFDMF时，相同浓度的丁酮内标在时，相同浓度的丁酮内标在对照品溶液和供