化学药物质量控制分析方法验证指导原则.ppt

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分析方法分析方法学学验证验证指导原则指导原则主要内容主要内容方法验证的概念方法验证的概念1方法验证的主要方面方法验证的主要方面2方法的具体内容方法的具体内容3审评关注点审评关注点4一、方法验证的概念一、方法验证的概念v对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，对所采用的分析方法的科学性、准确性和可行性进行验证，以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。

以充分表明分析方法符合测试项目的目的和要求。

v根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。

的要求。

11每个检测项目采用的分析方法，均每个检测项目采用的分析方法，均需要进行方法验证需要进行方法验证22方法验证的内容应根据检测项目的方法验证的内容应根据检测项目的要求，结合所采用分析方法的特点要求，结合所采用分析方法的特点确定确定33同一分析方法用于不同的检测项目同一分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求。

会有不同的验证要求。

一、方法验证的概念一、方法验证的概念一般原则一般原则鉴别鉴别杂质定量杂质定量专属性专属性准确度准确度定量限定量限专属性专属性一、方法验证的概念一、方法验证的概念专属性专属性：

指在其他成分（如杂质、降解物、辅料等）能存在下，采用的分析方法能够正确鉴定、检出被分析物质的特性。

线性线性：

在设计的测定范围内，检测结果与供试品中被分析物的浓度（量）直接呈线性关系的程度准确度准确度：

用该方法测定的结果与真实值或认可的参考值之间接近的程度。

有时也称真实度。

精密度精密度：

在规定的测试条件下，同一均质供试品，经多次取样进行一系列检测所得结果之间的接近程度。

检测限检测限：

试样中的被分析物能够被检测到的最低量，但不一定要准确定量。

名词定义名词定义定量限定量限：

试样中的被分析物能够被定量测定的最低量11、需要验证的检测项目、需要验证的检测项目二、方法验证的主要方面二、方法验证的主要方面鉴别，专属性最重鉴别，专属性最重要要杂质检查：

包括限度杂质检查：

包括限度试验和定量试验试验和定量试验定量测定：

包括专定量测定：

包括专属性、属性、含量测定、含量测定、溶出度、释放度等溶出度、释放度等其他特定检测项目其他特定检测项目22、分析方法、分析方法为完成上述各检测项目而设定和建立的测试方法，一般包括分析方法原理、仪器及仪器参数、试剂、系统适用性试验、供试品溶液制备、对照品溶液制备、测定、计算及测试结果的报告等。

测试方法可采用化学分析方法和仪器分析方法。

这些方法各有特点，同一测试方法可用于不同的检测项目，但验证内容可不相同。

33、验证内容、验证内容验证内容包括方法的专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性。

二、方法验证的主要方面二、方法验证的主要方面三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容u鉴别：

证明能与可能共存的物质或结构相似化合物区分，需确证含被分析物的供试品呈正反应（如，阿卡波糖显色反应，钠盐焰色反应）u杂质检查：

向供试品中加入一定量的杂质强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化破坏u含量测定：

在供试品中加入杂质或辅料，考察测定结果是否受干扰，并与未加的供试品比较结果；采用破坏性试验（强光照射，高温，高湿，酸、碱水解及氧化），得到含有杂质或降解产物的试样专属性专属性三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容线性线性涉及定量测定的项目，如杂质定量试验和含量测定均需验证。

应在设计的测定范围内测定线性关系。

至少制备5个浓度。

（头孢呋辛酯颗粒发补）范围范围范围系指能够达到一定的准确度、精密度和线性，测试方法适用的试样中被分析物高低限浓度或量的区间。

三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容u用标准偏差或相对标准偏差表示时，取样测定次数应至少6次。

u精密度可以从三个层次考察：

重复性、中间精密度、重现性。

u重复性测定可在规定范围内，至少用9次测定结果进行评价三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容u在规定范围内，制备3个不同浓度的试样，各测定3次，报告已知加入量的回收率或测定结果平均值与真实值之差及其可信限。

准确度准确度精密度精密度检测限定量限直观法信噪比法以能准确、可靠检测被测物的最小量或最低浓度来建立。

信噪比为3：

1时相应的浓度确定检测限直观法信噪比法含有已知浓度被测物的试样进行分析，在准确度和精密度都符合要求时确定信噪比为10：

1时相应浓度确定三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容u对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。

u所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分。

三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容u指测定条件发生小的变动时，测定结果不受影响的承受程度。

经试验，应说明小的变动（如流速、PH）能否符合系统适用性试验要求，以确保方法有效。

耐用性耐用性系统适用性系统适用性三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容方法再验证方法再验证原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发原料药合成工艺改变、制剂处方改变、分析方法发生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，生部分改变等，均有必要对分析方法再次进行全面或部分验证，以保证分析方法可靠。

以保证分析方法可靠。

再验证原则：

根据改变的程度进行相应的再验证。

再验证原则：

根据改变的程度进行相应的再验证。

已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成已有国家标准的药品质量研究中，基于申报的原料药合成工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致工艺、制剂处方中的辅料等一般无法保证与已上市药品的一致性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。

性，需对质量标准中部分项目进行方法的再验证。

三、方法验证的具体内容三、方法验证的具体内容鉴别鉴别杂质测定杂质测定定量测定定量测定杂质限度杂质定量专属性线性范围准确度精密度检测限定量限耐用性以下检测项目需要做哪些验证内容？

以下检测项目需要做哪些验证内容？

四、审评关注点四、审评关注点关于鉴别由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定由于一种分析方法基于被分析物的某一特定基团或某一特定结构结构,因此通常采用因此通常采用22种或以上分析方法种或以上分析方法,而且采用不同原理的而且采用不同原理的分析方法作为鉴别项分析方法作为鉴别项,以加强鉴别项目的整体专属性。

以加强鉴别项目的整体专属性。

鉴别方法设置不全面忽视仿制药鉴别项分析方法的专属性验证如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面如不考察由于辅料不同可能对主药鉴别带来的负面影响影响,不提供空白辅料的干扰试验资料不提供空白辅料的干扰试验资料,无法判断无法判断鉴别方法的专属性。

鉴别方法的专属性。

关于杂质检查关于杂质检查四、审评关注点四、审评关注点存在的问题:

未能对原料药合成工艺中涉及到的起始原料、中间体、聚合物、副产物等全面地进行与主药的分离度试验,往往仅是做了一部分可获得的杂质与主药之间的分离度实验。

忽视提供起始原料、中间体、聚合物、副产物等可获得杂质的最低检测限,无法判断在现有的检测条件和方法下能否检出主药中的杂质。

破坏性试验不规范：

体现在试验条件的确定,降解产物的检测、分离度的确定等方面。

用原料药的破坏性试验结果作为制剂的破坏性试验资料,忽视了辅料在剧烈条件下降解可能带来的干扰和影响。

未提供空白辅料的实验图谱和结果,无法判断辅料是否干扰。

当辅料对实验结果存在干扰时,未能采取有效方法排除其干扰。

色谱图中主峰出现明显的其他杂质峰,未优化实验条件。

关于定量测定关于定量测定四、审评关注点四、审评关注点1验证的内容不全面,忽视部分验证内容,如耐用性、样品溶液稳定性等分析方法验证资料。

2l准确度的实验内容不规范,未按要求在规定的范围内,设计3个不同浓度,每个浓度各分别制备3份供试品溶液进行测定。

l未能按四位有效数.字提供准确度测定结果。

3样品的测定浓度不在验证的范围之内。

4样品溶出量或释放量的测定,通常采用含量测定方法,但有时也不完全一致。

当不一致时,未重新提供溶出量或释放量测定方法的验证资料。