化学药品注射剂质量及稳定性研究与风险控制霍秀敏.ppt

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化学药品注射剂质量及稳定性化学药品注射剂质量及稳定性化学药品注射剂质量及稳定性化学药品注射剂质量及稳定性研究与风险控制研究与风险控制研究与风险控制研究与风险控制主讲人：

霍秀敏主讲人：

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霍秀敏讲习组成员：

蒋煜、王鹏讲习组成员：

蒋煜、王鹏讲习组成员：

蒋煜、王鹏讲习组成员：

蒋煜、王鹏药品审评中心药品审评中心药品审评中心药品审评中心2008.10.2008.10.2008.10.2008.10.主要内容主要内容一、前言一、前言二、质量及稳定性研究的现状二、质量及稳定性研究的现状三三、质质量量及及稳稳定定性性研研究究与与风风险险控控制制四、小结四、小结1一、前言一、前言质量研究、稳定性研究的目的质量研究、稳定性研究的目的质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析2质量研究的目的质量研究的目的-揭示药品的品质，制订合理的质量标准揭示药品的品质，制订合理的质量标准-指导处方工艺的筛选指导处方工艺的筛选-建立进行稳定性试验的分析方法建立进行稳定性试验的分析方法稳定性研究的目的稳定性研究的目的-筛选和确认处方工艺及直接接触药品的包装材料和容器筛选和确认处方工艺及直接接触药品的包装材料和容器-确定药品的有效期确定药品的有效期3质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析-质量研究、稳定性研究的原则质量研究、稳定性研究的原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药品仿制研究技术指导原则化学药品仿制研究技术指导原则国食药监国食药监2008720087号文附件号文附件11：

化学药品注射剂基本技术要求（试行）：

化学药品注射剂基本技术要求（试行）4质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析-质量研究、稳定性研究的关注点质量研究、稳定性研究的关注点杂质控制杂质控制无菌控制无菌控制辅料控制辅料控制5质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析质量研究、稳定性研究的原则、关注点与风险分析-质量研究、稳定性研究的风险分析质量研究、稳定性研究的风险分析杂质分析杂质分析通过原料药的合成工艺、制剂的处方工艺分析可能存在的杂质通过原料药的合成工艺、制剂的处方工艺分析可能存在的杂质通过稳定性研究分析可能产生的降解产物通过稳定性研究分析可能产生的降解产物通过方法研究与验证分析其对杂质控制的可靠性通过方法研究与验证分析其对杂质控制的可靠性通过安全性研究结果和方法误差分析杂质限度的合理性通过安全性研究结果和方法误差分析杂质限度的合理性辅料用量分析辅料用量分析通过制剂的处方工艺、稳定性及安全性研究结果分析辅料用量通过制剂的处方工艺、稳定性及安全性研究结果分析辅料用量的合理性的合理性通过方法研究与验证分析其对辅料控制的可靠性通过方法研究与验证分析其对辅料控制的可靠性无菌分析无菌分析通过无菌检查方法研究与验证分析其对无菌控制的可靠性通过无菌检查方法研究与验证分析其对无菌控制的可靠性通过稳定性试验、容器密封性试验分析产品的无菌情况通过稳定性试验、容器密封性试验分析产品的无菌情况6二、质量及稳定性研究的现状二、质量及稳定性研究的现状认识不到位，缺乏风险意识认识不到位，缺乏风险意识关注点错位，重视质量标准，忽视风险分析、评估及控制关注点错位，重视质量标准，忽视风险分析、评估及控制研究不系统，内容不全面，未针对注射剂型的特点研究不系统，内容不全面，未针对注射剂型的特点质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、安全性研究脱节质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、安全性研究脱节7明确几点共识：

明确几点共识：

-质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质质量源于设计、过程决定质量、检验揭示品质-树立风险分析、评估和风险控制的意识树立风险分析、评估和风险控制的意识-关注关键质量指标对产品安全性有效性的影响关注关键质量指标对产品安全性有效性的影响（杂质、无菌、辅料用量等）（杂质、无菌、辅料用量等）-关注处方工艺研究、安全性研究与质量研究、稳定性研究的关系关注处方工艺研究、安全性研究与质量研究、稳定性研究的关系（原料药的合成工艺、制剂的处方工艺、辅料的性能和安全性等）（原料药的合成工艺、制剂的处方工艺、辅料的性能和安全性等）-针对注射剂型的特点进行系统、全面的研究针对注射剂型的特点进行系统、全面的研究8三、质量及稳定性研究与风险控制三、质量及稳定性研究与风险控制

（一）总体思路

（一）总体思路

（二）具体的研究内容与结果评价

（二）具体的研究内容与结果评价（三）风险分析、评估与风险控制（三）风险分析、评估与风险控制9

（一）总体思路

（一）总体思路-控制安全性风险：

强化杂质、辅料、无菌等与安控制安全性风险：

强化杂质、辅料、无菌等与安全性相关的质量的研究全性相关的质量的研究-整体性和系统性：

强化质量研究、稳定性研究与整体性和系统性：

强化质量研究、稳定性研究与处方工艺研究、非临床安全性研究、临床研究的关系处方工艺研究、非临床安全性研究、临床研究的关系-风险分析、评估与控制：

强化风险分析和评估，风险分析、评估与控制：

强化风险分析和评估，通过科学严谨的研究过程控制风险，确保注射剂产品通过科学严谨的研究过程控制风险，确保注射剂产品安全、有效、质量可控安全、有效、质量可控10

（二）具体的研究内容与结果评价

（二）具体的研究内容与结果评价一般性的技术要求一般性的技术要求-相关的技术指导原则相关的技术指导原则针对性的技术要求针对性的技术要求-化学药品注射剂基本技术要求（试行）化学药品注射剂基本技术要求（试行）-在一般性技术要求的基础上制定在一般性技术要求的基础上制定-针对注射剂研究和评价中存在的突出问题针对注射剂研究和评价中存在的突出问题-分析影响注射剂临床使用安全性的主要因素分析影响注射剂临床使用安全性的主要因素-考虑品种的上市基础和临床应用基础考虑品种的上市基础和临床应用基础强化了杂质等与安全性相关的质量指标的技术要求强化了杂质等与安全性相关的质量指标的技术要求11（11）质量研究）质量研究通过全面、系统、科学的质量研究工作，揭示能通过全面、系统、科学的质量研究工作，揭示能够保证药品安全性和有效性的内在品质要求，并在此够保证药品安全性和有效性的内在品质要求，并在此基础上制订可以控制药品内在品质的质量标准基础上制订可以控制药品内在品质的质量标准确定质量研究的项目、建立并验证分析方法、规确定质量研究的项目、建立并验证分析方法、规定相关项目的限度，制订质量标准定相关项目的限度，制订质量标准12确定质量研究的项目确定质量研究的项目建立并验证分析方法建立并验证分析方法规定相关项目的限度规定相关项目的限度制订质量标准制订质量标准13质量研究项目的确定质量研究项目的确定通用性项目：

中国药典、指导原则等通用性项目：

中国药典、指导原则等例例如如：

pHpH值值/酸酸碱碱度度、澄澄清清度度与与颜颜色色（或或溶溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色）、渗渗透透压压、有有关关物物质质、细细菌菌内内毒毒素素/热热原原、无无菌菌、不不溶溶性性微微粒粒、可可见见异异物、含量等物、含量等14针对性项目：

与剂型、具体品种等相关针对性项目：

与剂型、具体品种等相关例例如如：

大大容容量量注注射射液液的的重重金金属属、粉粉针针剂剂的的干干燥燥失失重重/水水分分；抗抗生生素素等等发发酵酵来来源源药药品品的的异异常毒性、升压物质、降压物质常毒性、升压物质、降压物质15关注问题：

关注问题：

抗抗氧氧剂剂、稳稳定定剂剂和和增增溶溶剂剂等等可可能能影影响响产产品品安安全全性性的的辅辅料料，应应视视具具体体情情况进行定量检查况进行定量检查16建立并验证建立并验证分析方法分析方法常规项目：

现行版药典收载的方法常规项目：

现行版药典收载的方法例例如如：

pHpH值值/酸酸碱碱度度、澄澄清清度度与与颜颜色色（或或溶溶液液的的澄澄清清度度与与颜颜色色）、干干燥燥失失重重/水水分分、渗渗透透压压、细细菌菌内内毒毒素素/热热原原、无无菌菌、异异常常毒毒性性、升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属等升压物质、降压物质、不溶性微粒、重金属等17方法适用性：

辅料、杂质等干扰方法适用性：

辅料、杂质等干扰方法适用性：

辅料、杂质等干扰方法适用性：

辅料、杂质等干扰方法的修订：

试验或文献依据方法的修订：

试验或文献依据方法的修订：

试验或文献依据方法的修订：

试验或文献依据新新新新建建建建立立立立的的的的方方方方法法法法：

明明明明确确确确方方方方法法法法选选选选择择择择的的的的依依依依据据据据，并并并并进进进进行行行行详细的方法学研究，验证方法的可行性详细的方法学研究，验证方法的可行性详细的方法学研究，验证方法的可行性详细的方法学研究，验证方法的可行性18与具体品种相关的检测方法与具体品种相关的检测方法例如：

鉴别、有关物质检查、含量测定等例如：

鉴别、有关物质检查、含量测定等方法的建立与验证可参考相关的指导原则：

方法的建立与验证可参考相关的指导原则：

化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则中国药典中国药典附录中有关的指导原则附录中有关的指导原则19方方方方法法法法验验验验证证证证的的的的内内内内容容容容应应应应根根根根据据据据检检检检测测测测项项项项目目目目的的的的要要要要求求求求，结结结结合所采用分析方法确定合所采用分析方法确定合所采用分析方法确定合所采用分析方法确定同同同同一一一一分分分分析析析析方方方方法法法法用用用用于于于于不不不不同同同同的的的的检检检检测测测测项项项项目目目目其其其其验验验验证证证证要要要要求不同求不同求不同求不同有有有有关关关关物物物物质质质质检检检检查查查查和和和和含含含含量量量量测测测测定定定定通通通通常常常常要要要要采采采采用用用用两两两两种种种种或或或或两两两两种种种种以以以以上上上上的的的的方方方方法法法法进进进进行行行行对对对对比比比比研研研研究究究究，比比比比较较较较方方方方法法法法的的的的优劣，择优选择优劣，择优选择优劣，择优选择优劣，择优选择20规定相关项目的限度规定相关项目的限度常规检查项：

常规检查项：

参考参考中国药典中国药典等等与具体品种相关的检测项目：

与具体品种相关的检测项目：

参参考考相相关关指指导导原原则则，限限度度的的确确定定要要有有试试验验或文献依据或文献依据21关注问题：

杂质限度关注问题：

杂质限度创新性药物：

创新性药物：

基于杂质安全性评价的结果基于杂质安全性评价的结果国外上市但国内未上市药物：

国外上市但国内未上市药物：

基基于于国国外外上上市市产产品品的的杂杂质质检检测测结结果果、质质量量标标准准的的控控制制要要求求，原原则则上上限限度度的的控控制制不不能能低低于于国国外外上上市市产产品品的的要求要求如如果果达达不不到到国国外外上上市市产产品品的的控控制制要要求求，或或无无法法获获得得国国外外上上市市产产品品的的质质量量控控制制信信息息，参参照照创创新新性性药药物物的的要要求，进行相应的安全性研究求，进行相应的安全性研究22国内上市药物及其改剂型、改盐品种：

国内上市药物及其改剂型、改盐品种：

必必须须与与上上市市产产品品（原原则则上上为为原原发发厂厂产产品品）通通过过质质量量对对比比研研究究确确定定限限度度的的合合理理性性；杂杂质质的的种种类类和和含含量量应应不不多（高）于已上市产品多（高）于已上市产品如如果果杂杂质质种种类类增增多