制药企业生产环境监控培训内容.ppt

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制药企业生产环境监控课程介绍污染来源与去除污染来源与去除环境监测环境监测环境监测技术环境监测技术什么是环境监测？

环环境监测是用于评价生产环境控制效果境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。

的一种工具。

对对于有微生物质量要求的药品生产而言，于有微生物质量要求的药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。

部分。

环境控制程序为为了确保生产环境能够持续稳定地符合了确保生产环境能够持续稳定地符合药品生产的要求，必须建立完整的环境控药品生产的要求，必须建立完整的环境控制程序，主要内容包括：

制程序，主要内容包括：

合理的厂房设施设计与维护合理的厂房设施设计与维护文件系统文件系统经过验证的清洁和消毒程序经过验证的清洁和消毒程序可靠的工艺控制可靠的工艺控制良好的设施管理良好的设施管理有效的洁净区出入控制有效的洁净区出入控制有效的培训、资格确认和评价程序有效的培训、资格确认和评价程序原料与设备的质量保证原料与设备的质量保证环境监测数据采集的执行需符合GMP要求主管环境监测程序的人员必须具备足够的主管环境监测程序的人员必须具备足够的科学知识，并经过适当的培训和授权。

科学知识，并经过适当的培训和授权。

所使用的设备系统必须经过验证，培养基所使用的设备系统必须经过验证，培养基必须用恰当的方法制备，所有规程必须以必须用恰当的方法制备，所有规程必须以书面方式确定并遵照执行。

书面方式确定并遵照执行。

取样点的选择和监测频率。

取样点的选择和监测频率。

警戒和纠偏标准警戒和纠偏标准建立书面文件体系以确定偏差建立书面文件体系以确定偏差对超警戒和对超警戒和/或纠偏数据所做的任何措施都或纠偏数据所做的任何措施都应该有一个反馈机制来进行跟踪。

所有数应该有一个反馈机制来进行跟踪。

所有数据应当进行记录和趋势分析。

据应当进行记录和趋势分析。

取样点的选择取取样应有代表性，应当有助于找出关于样应有代表性，应当有助于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面的真特定规程、设备、原料以及工艺方面的真正或潜在的污染问题。

正或潜在的污染问题。

不不要带入污染。

如果取样人员自己受到要带入污染。

如果取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。

产品造成污染。

取样点的选择需考虑的因素微生物污染最有可能对产品质量造成负面微生物污染最有可能对产品质量造成负面影响的位置。

影响的位置。

最能够体现在真正生产中最严重的微生物最能够体现在真正生产中最严重的微生物增殖的位置增殖的位置是否有统计方面的考虑，是否基于网格状是否有统计方面的考虑，是否基于网格状分布分布能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难以达到的区域以达到的区域可能有助于污染扩散的活动可能有助于污染扩散的活动在指定位点的取样活动是否会干扰环境，在指定位点的取样活动是否会干扰环境，从而造成取样结果的错误或直接污染产品从而造成取样结果的错误或直接污染产品取样点的选择取取样的位置，选择导致产品生物负荷增样的位置，选择导致产品生物负荷增高的因素取样和监测。

高的因素取样和监测。

与产品接触的来源，包括压缩气体与产品接触的来源，包括压缩气体室内空气室内空气生产设备生产设备工具工具关键位置表面关键位置表面存储容器，传送带存储容器，传送带人员的手套人员的手套水水不与产品接触的来源，墙壁、地板、天花不与产品接触的来源，墙壁、地板、天花板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。

板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。

取样频率取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷单一的取样方案并不适用于所有的环境单一的取样方案并不适用于所有的环境根据实际操作变更，药典要求，显著微生根据实际操作变更，药典要求，显著微生物污染变化趋势物污染变化趋势新增设备或公用工程和房间的新建等因素，新增设备或公用工程和房间的新建等因素，可以进行临时或永久性的取样频率变更可以进行临时或永久性的取样频率变更单个监测点的频率可以低于整个系统或区单个监测点的频率可以低于整个系统或区域的频率域的频率降低监测频率前，必须对照目前与所拟定降低监测频率前，必须对照目前与所拟定的频率回顾历史数据的频率回顾历史数据警戒和纠偏标准标标准的设立用于确定潜在或真实的性能准的设立用于确定潜在或真实的性能偏差，确定变化及变化的程度，以便在产偏差，确定变化及变化的程度，以便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措施施并并不是所有情况都需要设立警戒和纠偏不是所有情况都需要设立警戒和纠偏标准标准一一般来说，纠偏标准都由法规或行业指般来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒标准则由环境监测的历史南确定，而警戒标准则由环境监测的历史数据分析确定数据分析确定污染菌的鉴定菌菌落形态落形态革革兰氏染色结果兰氏染色结果自自动或手动鉴定系统等动或手动鉴定系统等污染菌的鉴定可可用于下列情况的调查：

用于下列情况的调查：

无菌检查结果阳性无菌检查结果阳性培养基灌封结果阳性培养基灌封结果阳性警戒纠偏标准偏离警戒纠偏标准偏离杀菌剂耐受增强的微生物引入杀菌剂耐受增强的微生物引入污染菌的鉴定如如检测到之前未出现的菌，表明系统检测到之前未出现的菌，表明系统发生变化，需进行调查。

发生变化，需进行调查。

分分离菌鉴定结果可以被用作分析污染离菌鉴定结果可以被用作分析污染源的有效证据。

比如微球菌常常能在皮肤源的有效证据。

比如微球菌常常能在皮肤上发现，假单胞菌则与水有关。

上发现，假单胞菌则与水有关。

调查/纠偏措施调调查和纠偏措施的步骤应该以书面计划查和纠偏措施的步骤应该以书面计划的形式预先确定。

的形式预先确定。

开开始调查或纠偏措施前必须排除取样和始调查或纠偏措施前必须排除取样和实验室误差的可能。

实验室误差的可能。

通知恰当的管理者通知恰当的管理者开始调查以确定在特定参数下产生偏差的开始调查以确定在特定参数下产生偏差的原因和结果原因和结果进行纠偏措施以解决问题进行纠偏措施以解决问题跟踪回顾以评估纠偏措施的效果跟踪回顾以评估纠偏措施的效果药品制造系统环境监测点水水压缩空气压缩空气空气监测空气监测设备表面监测设备表面监测人员监测人员监测水的监测水系统的取样应与生产规范保持一致性水系统的取样应与生产规范保持一致性选择分配系统的取样点，应能够证明整个选择分配系统的取样点，应能够证明整个分配系统的微生物污染水平分配系统的微生物污染水平取样后尽快进行微生物检测。

如果无法立取样后尽快进行微生物检测。

如果无法立刻进行，应当将样品于冰箱中冷藏，一般刻进行，应当将样品于冰箱中冷藏，一般检测时间不得晚于取样之后检测时间不得晚于取样之后24小时小时压缩空气的监测减压阀减压阀用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品的压用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品的压缩气体应该通过疏水性的空气过滤装置过缩气体应该通过疏水性的空气过滤装置过滤后进行取样滤后进行取样用于无菌环境的压缩空气应通过无菌级过用于无菌环境的压缩空气应通过无菌级过滤器的过滤滤器的过滤空气的监测包包括活性和非活性悬浮粒子的监测括活性和非活性悬浮粒子的监测监监测活性微粒的技术主要受限于以下几点：

测活性微粒的技术主要受限于以下几点：

可用的设备可用的设备在所获取的空气中证实微生物存在所需要在所获取的空气中证实微生物存在所需要的时间的时间当结果出现偏差时无法适时进行重新取样当结果出现偏差时无法适时进行重新取样持续监测困难，例如培养基风干持续监测困难，例如培养基风干空气的监测非活性悬浮粒子的监测：

粒子计数器非活性悬浮粒子的监测：

粒子计数器活性微生物监测：

活性微生物监测：

沉降碟与主动空气取样沉降碟与主动空气取样设备表面监测接触碟法接触碟法可弯曲薄膜法可弯曲薄膜法擦拭法擦拭法表面清洗法表面清洗法人员的监测人人是无菌环境中最主要的污染源。

是无菌环境中最主要的污染源。

对所有进入无菌环境的人员都要进行培训：

对所有进入无菌环境的人员都要进行培训：

人员卫生人员卫生微生物学介绍微生物学介绍无菌操作无菌操作更衣规范更衣规范在在个人经过培训之后，仍需要完成常规个人经过培训之后，仍需要完成常规的服装和手套指印微生物监测，以持续评的服装和手套指印微生物监测，以持续评价其无菌操作的规范性。

价其无菌操作的规范性。

人员的监测无菌生产区域人员资格确认无菌生产区域人员资格确认个人卫生和习惯个人卫生和习惯头发、皮肤、指甲以及衣服的清洁头发、皮肤、指甲以及衣服的清洁不用化妆品、指甲油、美甲、指甲胶，不不用化妆品、指甲油、美甲、指甲胶，不食用口香糖和糖果食用口香糖和糖果在洁净区内不吃、喝或咀嚼任何食品饮料在洁净区内不吃、喝或咀嚼任何食品饮料不抽烟不抽烟患病患病所有感冒、流感、感染、受伤或者晒伤都所有感冒、流感、感染、受伤或者晒伤都需要报告需要报告所有疾病或慢性皮肤症状所有疾病或慢性皮肤症状人员的监测衣着衣着要求穿着专用的车间或洁净区制服要求穿着专用的车间或洁净区制服不佩戴手表或者外露的珠宝首饰不佩戴手表或者外露的珠宝首饰需要穿着有防护性质的服装需要穿着有防护性质的服装微生物学知识的介绍微生物学知识的介绍微生物不同种类的一般来源微生物不同种类的一般来源无菌操作技术的介绍无菌操作技术的介绍更衣规范更衣规范参加无菌灌封以证明人员的无菌操作水平参加无菌灌封以证明人员的无菌操作水平所有的培训和资格确认活动都应该通过文所有的培训和资格确认活动都应该通过文件的形式记录下来，并作为雇员档案的一件的形式记录下来，并作为雇员档案的一部分保存。

部分保存。

当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解读无菌药品污染来源与控制GMP的核心第三条第三条本规范作为质量管理体系的一部分，本规范作为质量管理体系的一部分，说药品生产管理和质量控制的基本要求，旨说药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

污染种类污染类型污染类型示例示例来源来源处理方法处理方法非活性粒子非活性粒子金属斑点金属斑点服装纤维服装纤维设备设备员工服装员工服装外界空气外界空气水供应水供应浮游粒子通过浮游粒子通过HEPA过滤过滤接触地方清洗和灭菌接触地方清洗和灭菌水纯化系统水纯化系统活性微生物活性微生物细菌细菌霉菌霉菌支原体支原体病毒病毒人员人员水水外界空气外界空气设备，工具，内包材设备，工具，内包材辅料，原料药辅料，原料药限制无菌核心干扰限制无菌核心干扰浮游粒子通过浮游粒子通过HEPA过滤过滤液体无菌过滤（液体无菌过滤（0.2m）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素内毒素来自某种生来自某种生物（通常为物（通常为水生）的细水生）的细胞壁残渣胞壁残渣暴露一段时间之后的暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或湿设备更换零部件或者容器者容器/密封装置密封装置热氢氧化钠溶液热氢氧化钠溶液高温（高温（200）根据时）根据时间决定间决定污染的来源与控制人员A/B级洁净区：

应当用头罩将所有头发以及级洁净区：

应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位胡须等相关部位全部全部遮盖，头罩应当塞进遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时时戴防护目镜戴防护目镜。

应当戴经灭菌且无颗粒物。

应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。

工作服应为内，袖口应当塞进手套内。

工作服应为灭灭菌的连体工作服菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发