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22型糖尿病联合药物治疗型糖尿病联合药物治疗环环境境因因素素摄食过多摄食过多缺乏活动缺乏活动吸烟吸烟药物药物肥胖肥胖遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素未未知知未知未知环环境境因因素素妊娠妊娠内分泌疾病内分泌疾病宫内营养不良宫内营养不良药物药物胰岛素抵抗胰岛素抵抗（肌肉和肝脏肌肉和肝脏）-细胞功能缺陷细胞功能缺陷葡萄糖毒性葡萄糖毒性餐后高血糖餐后高血糖糖耐量减退糖耐量减退2-DM-细胞功能减退细胞功能减退淀粉样沉淀淀粉样沉淀宫内营养不良宫内营养不良2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理22型糖尿病致病机理之一型糖尿病致病机理之一胰岛素胰岛素（效应效应）抵抗抵抗U肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍肌肉、脂肪组织摄取利用糖障碍U肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱肝摄取糖的作用减弱，抑制肝糖输出的作用减弱U胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影胰岛素过多对其他组织、代谢的不利影响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因响存在，为胰岛素抵抗综合征的病因U病因：

遗传因素病因：

遗传因素U后天因素：

代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等后天因素：

代谢障碍、激素紊乱、药物、应激等22型糖尿病致病机理之二型糖尿病致病机理之二胰岛素胰岛素（分泌分泌）缺陷缺陷U对血糖变化不能作出灵敏分泌反应对血糖变化不能作出灵敏分泌反应U第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失U第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第一阶段：

相对不足。

分泌量可为正常或高于正第一阶段：

相对不足。

分泌量可为正常或高于正常，但对高血糖而言仍为不足常，但对高血糖而言仍为不足第二阶段：

绝对不足，分泌量低于正常第二阶段：

绝对不足，分泌量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态U病因：

遗传因素、后天因素病因：

遗传因素、后天因素22型糖尿病自然病程型糖尿病自然病程22型糖尿病型糖尿病-细细胞胞功功能能（空空腹腹OGTT时时的的血血浆浆胰胰岛岛素素）正常血糖正常血糖空腹或空腹或OGTT时的血糖时的血糖22型糖尿病之胰岛素分泌缺陷型糖尿病之胰岛素分泌缺陷胰岛素胰岛素（分泌分泌）缺陷缺陷U对血糖变化不能作出灵敏分泌反对血糖变化不能作出灵敏分泌反应应U第一时相反应减弱、消失第一时相反应减弱、消失U第二时相分泌延缓第二时相分泌延缓第第一一阶阶段段：

相相对对不不足足。

分分泌泌量量可可为为正正常常或或高高于于正正常常，但但对高血糖而言仍为不足对高血糖而言仍为不足第第二二阶阶段段：

绝绝对对不不足足，分分泌泌量低于正常量低于正常由部分代偿转为失代偿状态由部分代偿转为失代偿状态F02-17胰胰岛岛素素分分泌泌（纵纵坐坐标标）高葡萄糖水平第1相第2相基值05分钟时间22型糖尿病病程演变型糖尿病病程演变波动性进展波动性进展U胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重胰岛素抵抗及分泌缺陷时轻时重总的转归为逐渐加重总的转归为逐渐加重U发展至胰岛素分泌出现衰竭发展至胰岛素分泌出现衰竭U胰岛素抵抗难以克服胰岛素抵抗难以克服U伴随慢性并发症的逐渐进展伴随慢性并发症的逐渐进展22型糖尿病联合药物治疗型糖尿病联合药物治疗联合疗法提出的基础联合疗法提出的基础单单一一治治疗疗糖糖尿尿病病药药物物的的继继发发性性失效率：

失效率：

U磺酰脲类磺酰脲类（SU）SU）每年约每年约10%10%U二甲双胍类二甲双胍类（MET）MET）每年约每年约10%10%原发性失效：

原发性失效：

严格控制饮食，药量已达最大，严格控制饮食，药量已达最大，持续持续22周周,但血糖仍未达良好控制但血糖仍未达良好控制或未能降低或未能降低30%30%以上以上继发性失效：

继发性失效：

定义：

在最初成功控制血糖后药定义：

在最初成功控制血糖后药物失去疗效；物失去疗效；注意：

失效并非无效注意：

失效并非无效UKPDS:

2型糖尿病治疗的经验型糖尿病治疗的经验UKPDS单一药物长程治疗的效果单一药物长程治疗的效果U磺酰脲类、胰岛素磺酰脲类、胰岛素、二甲双胍类二甲双胍类U第第1年效果最佳，年效果最佳，FPG、HbA1c下降显著下降显著U以后以后FPG、HbA1c逐年回升逐年回升U至第至第6年回复到开始治疗前水平年回复到开始治疗前水平U第第6年年，22%二二甲甲双双胍胍组组患患者者和和33%磺磺酰酰脲脲类类组组患患者者换用胰岛素换用胰岛素UKPDS:

6年随访、单药治疗年随访、单药治疗A.空腹血糖B.HbA1cC.体重D.胰岛素传统疗法（n=676）胰岛素（n=689）磺酰脲（n=922）Diabetes1995,44:

1249ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:

肥胖患者肥胖患者6年随访年随访A.空腹血糖B.HbA1cC.体重D.胰岛素饮食疗法（n=297）二甲双胍（n=251）胰岛素或磺酰脲（n=695）ABCD0123456年0123456年0123456年0123456年UKPDS:

细胞功能单药治疗细胞功能单药治疗6年随访年随访细胞功能（%）细胞功能，HOMA评定为正常人的%饮食疗法（n=376）磺酰脲（n=510）二甲双胍（n=154）0123456年0123456年UKPDS:

单一药物长期疗效单一药物长期疗效（磺酰脲类、胰岛素、饮食控制磺酰脲类、胰岛素、饮食控制）CullCAetal.Diabetologia1997,supplAbst13663年6年9年UKPDS:

2型糖尿病单一药物疗效型糖尿病单一药物疗效单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍单用格列苯脲、氯磺丙脲、胰岛素、二甲双胍（肥胖肥胖）HbA1c控制在控制在8%以下病例以下病例3年年半数半数6年年35-38%9年年16-21%结论：

结论：

单一药物治疗疗效差单一药物治疗疗效差,逐年减退。

早期联合治疗对逐年减退。

早期联合治疗对强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要强化血糖控制、延缓胰岛细胞功能衰竭至关重要22型糖尿病联合疗法的目的型糖尿病联合疗法的目的改善糖代谢改善糖代谢改善改善细胞功能，延缓其衰退细胞功能，延缓其衰退减轻胰岛素抵抗状态减轻胰岛素抵抗状态延缓、减少并发症的发生率、病死率延缓、减少并发症的发生率、病死率22型糖尿病联合疗法的原则型糖尿病联合疗法的原则掌握指征：

单一药物不能满意控制血糖掌握指征：

单一药物不能满意控制血糖联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物联合应用作用方式不同的治疗糖尿病药物发扬不同类型药物的优点发扬不同类型药物的优点减轻不同类型药物的不足之处减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效，加强药物安全性提高药物疗效，加强药物安全性一般联合应用一般联合应用22种药物，必要时可用种药物，必要时可用33种药物种药物考虑费用效果因素考虑费用效果因素目前临床常用四类药物作用机制目前临床常用四类药物作用机制（一一）磺酰脲类磺酰脲类（SU）U主主要要兴兴奋奋细细胞胞分分泌泌In，改改善善相相对不足状态对不足状态U兼胰外作用兼胰外作用,提高提高In敏感性敏感性二甲双胍二甲双胍（MET）U提高提高In敏感性敏感性U抑制肠葡萄糖吸收抑制肠葡萄糖吸收U不刺激不刺激细胞分泌细胞分泌In阿卡波糖阿卡波糖U抑制小肠抑制小肠-糖苷酶活性糖苷酶活性U延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收U降低餐后高血糖降低餐后高血糖U不刺激不刺激In分泌分泌胰岛素胰岛素U直接降低血糖直接降低血糖U通过降低高血糖而改善通过降低高血糖而改善细胞功能和胰岛素抵抗细胞功能和胰岛素抵抗U不刺激内源性胰岛素释放不刺激内源性胰岛素释放目前临床常用四类药物作用机制目前临床常用四类药物作用机制（二二）二种药物联合应用的可能选择二种药物联合应用的可能选择磺酰脲类磺酰脲类瑞格列奈瑞格列奈二甲双胍二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂胰岛素胰岛素评价不同联合用药方案的利弊评价不同联合用药方案的利弊磺酰脲类加二甲双胍磺酰脲类加二甲双胍U空腹及餐后血糖、空腹及餐后血糖、HbA1c皆显著下降皆显著下降U对脂代谢可起有益的作用对脂代谢可起有益的作用U体重的增加较单用体重的增加较单用SU明显减少明显减少U血浆胰岛素水平较低血浆胰岛素水平较低U对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究对并发症的发生率及病死率尚有待进一步研究UKPDS:

磺酰脲类继发失效加用磺酰脲类继发失效加用二甲双胍与并发症发生率及病死率二甲双胍与并发症发生率及病死率原单用原单用SU（氯磺丙脲或格列氯磺丙脲或格列本脲本脲）6年以上，继发失效年以上，继发失效U中位数中位数FBG约约9mmol/LU中位数中位数HbA1c8.2%于于1990年调整治疗方案年调整治疗方案U半数病例加用半数病例加用MET（268例例）U半数继续单用磺酰脲半数继续单用磺酰脲（269例例）随访时间：

随访时间：

6.6年年中位数中位数HbA1cU磺酰脲加磺酰脲加MET7.7%U单用磺酰脲单用磺酰脲8.2%U磺酰脲加磺酰脲加MET组较单组较单用磺酰脲组低用磺酰脲组低0.5%中位数空腹血糖中位数空腹血糖U磺酰脲加磺酰脲加MET组较单组较单用磺酰脲组低用磺酰脲组低15%UKPDS:

磺酰脲类继发失效加用磺酰脲类继发失效加用二甲双胍对糖尿病并发症的影响二甲双胍对糖尿病并发症的影响并发症并发症磺酰脲磺酰脲+二甲双胍二甲双胍单用磺酰脲单用磺酰脲所所有有糖糖尿尿病病相相关关终终点点（即慢性并发症即慢性并发症）8182心肌梗死心肌梗死（致命及非致命性致命及非致命性）3331糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡2614UKPDS:

磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加二甲双胍与磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较磺酰脲类加安慰剂糖尿病相关死亡的比较磺酰脲磺酰脲+二甲双胍二甲双胍单用磺酰脲单用磺酰脲糖尿病相关死亡糖尿病相关死亡2614心肌梗死心肌梗死1710肾衰肾衰11卒中卒中51猝死猝死32UKPDS:

UKPDS:

在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中在总人群及亚组人群中单用磺酰脲类与亚组人群中磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较磺酰脲类加二甲双胍死亡人数的比较352614单用磺酰脲单用磺酰脲（按总病人群比例算）（按总病人群比例算）磺酰脲磺酰脲+二甲双胍二甲双胍（亚组病人）（亚组病人）单用磺酰脲单用磺酰脲（亚组病人）（亚组病人）P=0.001P=0.00122型糖尿病单用磺酰脲类与型糖尿病单用磺酰脲类与磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较瑞典两个城市医院资料，回顾性分析瑞典两个城市医院资料，回顾性分析SU872例，例，SU+MET171例例19841994年开始治疗年开始治疗随访至随访至1996年底或至死亡年底或至死亡比比值值比比（OR）按按Cox回回归归分分析析，并并经经年年龄龄、性性别别、病病程程、进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正进入治疗年份、当时空腹血糖等因素校正结果按死亡例数及例结果按死亡例数及例/1000人年计算人年计算MelanderA,OlssonJ,LindbergG.22型糖尿病单用磺酰脲类与合用型糖尿病单用磺酰脲类与合用磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较磺酰脲类加二甲双胍治疗死亡率的比较SU组组（对照对照）SU+MET校正比值比校正比值比死亡原因死亡原因例数例数例例/1000人年人年例数例数例例/1000人年人年全部死亡全部死亡46786.28891.31.77冠冠心心病病25947.95152.91.95卒卒中中9717.92323.92.16其他死因其他死因17517.42711.41.27结结论论：

22型型糖糖尿尿病病SUSU+