从KDIGO指南看霉酚酸酯治疗狼疮性肾炎.ppt

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从从KDIGOKDIGO指南看霉酚酸酯指南看霉酚酸酯治疗狼疮肾炎治疗狼疮肾炎天津医科大学第二医院苏如松主要内容主要内容KIDGO指南狼疮肾炎治疗建议的解读骁悉治疗狼疮肾炎的进展重型狼疮性肾炎的多靶点疗法KDIGO（改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织）nnKDIGO最近公布指南：

型狼疮肾炎，型狼疮肾炎初始治疗推荐应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）推荐完成初始治疗后应使用硫唑嘌呤或霉酚酸酯，同时合并小剂量口服糖皮质激素（相当于小于10mg/天的泼尼松）进行维持缓解治疗。

（1B）KDIGO（改善全球肾脏病预后组织改善全球肾脏病预后组织）nn指南总结了十余年治疗增殖性狼疮肾炎的研究结果，对新型免疫制剂霉酚酸酯（MMF）给予充分肯定，并正式推荐临床使用。

指南解读指南解读为什么推荐MMF做初始治疗？

nn迅速有效抑制重症狼疮肾炎免疫介导的炎症过程，通过与糖皮质激素联合应用，就可实现这一目的。

nn有证据表明，MMF治疗型狼疮肾炎6个月，重复肾活检显示肾小球细胞浸润，免疫复合物沉积，血管袢坏死，袢内血栓消失，细胞性及纤维细胞性新月体病变显著减少。

指南解读指南解读为什么推荐MMF做维持治疗？

nn由于MMF只对淋巴细胞选择性抑制作用的特点，其与CTX相比，副作用发生率更低，从而可以较长时期应用（用于维持治疗）nn2004年NEJM发表了美国长达72个月随访研究显示，MMF维持治疗无复发率明显高于IVC.指南解读指南解读nn发病与种族、年龄和地域有关：

发病与种族、年龄和地域有关：

华人最高华人最高nn尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要尽早确立诊断，取得完全缓解非常重要nn狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性狼疮肾炎是中国肾活检中最常见的继发性GNGNnn多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少多中心，大样本，随机、长程临床对照研究少nnLNLN早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏早期诊断、风险预测、结局预警指标缺乏狼疮性肾炎的诊治中的一些问题狼疮性肾炎的诊治中的一些问题狼疮性肾炎的治疗策略狼疮性肾炎的治疗策略诱导治疗保护肾功能减少复发维持治疗尽快控制炎症争取完全缓解治疗目标减少副作用背景nn目前的治疗现状：

目前的治疗现状：

目前的治疗现状：

目前的治疗现状：

LNLNLNLN仍然影响着狼疮患者的生存仍然影响着狼疮患者的生存仍然影响着狼疮患者的生存仍然影响着狼疮患者的生存随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，随着糖皮质激素和细胞毒类药物的使用，狼疮性肾炎（狼疮性肾炎（LNLN）患患者的生存率得到了显著改善；者的生存率得到了显著改善；治疗相关毒性仍是主要问题治疗相关毒性仍是主要问题不是所有的不是所有的LNLN患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高患者都能获得满意的疗效，治疗应答率待提高1010年中，年中，35%35%患者复发，患者复发，5520%20%患者发展为患者发展为ESRDESRDnn肾脏结局不良的影响因素：

肾脏结局不良的影响因素：

肾脏结局不良的影响因素：

肾脏结局不良的影响因素：

非美国裔患者；非美国裔患者；社会社会-经济状态较差；经济状态较差；依从性差；依从性差；初始肾活检中发现慢性病灶；初始肾活检中发现慢性病灶；对初始治疗反应差对初始治疗反应差狼疮性肾炎的治疗原则狼疮性肾炎的治疗原则nnLNLNLNLN目前治疗模式：

目前治疗模式：

目前治疗模式：

目前治疗模式：

对患者给予中对患者给予中-大剂量的大剂量的激素激素+细胞毒类药物进行治疗（诱导细胞毒类药物进行治疗（诱导期期3-123-12个月）；个月）；获得治疗效果；获得治疗效果；较长时间（维持期较长时间（维持期5-105-10年）的维持期治疗年）的维持期治疗nn完全缓解完全缓解完全缓解完全缓解（CR）（CR）（CR）（CR）评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标评价治疗效果的主要指标llCRCR定义为：

肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常；定义为：

肾功能正常、无蛋白尿、且尿检验正常；llPRPR定义为：

尿蛋白减少定义为：

尿蛋白减少50%50%以及肾功能保持稳定；以及肾功能保持稳定；ll近期的临床对照试验显示：

仅有近期的临床对照试验显示：

仅有5%-20%5%-20%的的LNLN患者在治疗患者在治疗66个月后达到了严格意义上的个月后达到了严格意义上的CRCR。

nn治疗时间治疗时间治疗时间治疗时间那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发那些获得缓解且停止治疗后未出现复发的患者，比出现复发的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；的患者接受免疫抑制治疗的时间更长；他们的治疗时间为他们的治疗时间为55年年第第1166个月个月,CTX,CTX为为0.70.71.0g/m1.0g/m22/月月然后每然后每33月一次月一次,直至直至LNLN缓解缓解1212个月个月同时服用标准疗程的同时服用标准疗程的PrednisonePrednisone1010年年CRFCRF发生率发生率10%10%狼狼疮疮性性肾肾炎炎的的传传统统方方案案NNIIHH方方案案*骁悉治疗狼疮肾炎的进展骁悉治疗狼疮肾炎的进展骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗狼疮肾炎的一些临床研究骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的疗效nn增殖性狼疮肾炎的随机对照研究nn21患者Pred+MMF12months21患者Pred+POCyt6mo然后AZA6monn研究疗效和安全性ChanTMetal.NEngJMed.2000,343（16）:

1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343（16）:

1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343（16）:

1156骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效骁悉在增殖性狼疮肾炎序贯治疗的疗效ChanTMetal.NEngJMed.2000,343（16）:

1156ChanTMetal.NEngJMed.2000,343（16）:

1156与与与与POCY-AZAPOCY-AZAPOCY-AZAPOCY-AZA相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的相比，在诱导和维持阶段持续应用骁悉的长期研究长期研究长期研究长期研究ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16（4）:

1076ChanTMetal.JAmSocNephrol.2005,16（4）:

1076诱导期治疗骁悉与诱导期治疗骁悉与IVCIVC多中心对照研究多中心对照研究nn对严重活动性狼疮肾炎诱导期的多中心，随机对照，非盲法研究nn试验设计为等效性试验nn计算的样本量：

每治疗组64个患者nn试验假设：

与静脉注射环磷酰氨相比，骁悉有相似的疗效，但安全性更好。

GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:

2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:

2219骁悉骁悉vsIVC:

vsIVC:

缓解率缓解率ITTITT分析分析GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:

2219EMetal.NEngJMed.2005,353:

2219GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:

2219副作用副作用MMF（83）IVC（75）IVC（75）nn主要感染主要感染1616nn其他感染其他感染3535nn上消化道不适上消化道不适23252325nn腹泻（持续性）腹泻（持续性）15（3）2（0）15（3）2（0）nn淋巴细胞减少淋巴细胞减少18281828nn月经不调月经不调811811nn闭经闭经0202nn脱发脱发0808GinzlerEMetal.NEngJMed.2005,353:

2219骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：

系统回顾和荟骁悉在狼疮肾炎诱导期治疗：

系统回顾和荟萃分析萃分析nn44个随机对照研究包含比较个随机对照研究包含比较MMFMMF和和CTXCTX的的268268患者患者nn两者诱导缓解失败的相对风险是：

两者诱导缓解失败的相对风险是：

MMFvsCytMMFvsCyt0.7（p=0.005）;0.7（p=0.005）;两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度：

两者导致死亡或终末期肾病的相对危险度：

MMFvsCyt.44（p=0.02）.MMFvsCyt.44（p=0.02）.nn除了白细胞减少，闭经更多发生在除了白细胞减少，闭经更多发生在CTXCTX患者外，两组患者外，两组的不良事件类似的不良事件类似nn结论结论:

与与CTXCTX相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减相比，骁悉在诱导期减少治疗失败，并减少死亡和终末期肾病的发生。

少死亡和终末期肾病的发生。

nn对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者，对于伴有或不伴有严重肾功能损害的狼疮肾炎患者，推荐骁悉作为第一线治疗。

推荐骁悉作为第一线治疗。

WalshMetal.CJASN.2007,2（5）:

968MMF用于治疗对用于治疗对CTX不敏感的狼疮肾炎不敏感的狼疮肾炎nn我院20052011年期间，有12例型IV狼疮肾炎使用NIH方案（大剂量CTX诱导治疗）6个月，未能取得缓解。

改用骁悉治疗6个月（2g/天），5例完全缓解（41.8%），部分缓解3例（25%），总缓解率66.8%。

重型狼疮性肾炎的多靶点疗法重型狼疮性肾炎的多靶点疗法多靶点治疗的优越性多靶点治疗的优越性vv应用骁悉或传统方法对应用骁悉或传统方法对应用骁悉或传统方法对应用骁悉或传统方法对V+IV，V+III和和和和V型的型的型的型的效果不理想效果不理想效果不理想效果不理想vv每种药物的剂量减少，副作用降低每种药物的剂量减少，副作用降低每种药物的剂量减少，副作用降低每种药物的剂量减少，副作用降低vv多靶点作用，效果提高多靶点作用，效果提高多靶点作用，效果提高多靶点作用，效果提高vv有协同作用（有协同作用（有协同作用（有协同作用（MMF+FKFKMMF+FKFK浓度提高）浓度提高）浓度提高）浓度提高）*IV型狼疮性肾炎*V+IV型狼疮性肾炎*V+III型狼疮性肾炎*部份III型狼疮性肾炎重型狼疮性肾炎的种类重型狼疮性肾炎的种类n=1352,Nanjing,2006治疗方案治疗方案FK506+MMF组组FK506:

4mg/d（血药浓度血药浓度:

5-7ng/ml）:

5-7ng/ml）MMF:

1.0g/d（AUC:

20-40mg.hr/L）（AUC:

20-40mg.hr/L）Steroid:

IV.MP.0.5g/d3;Pred.0.6mg/kg/d4wks;逐渐减量到10mg/dJAmSocNephrol.2008Jul2治疗方案治疗方案IVCY:

0.75g/m2/mo6-9Steroid:

Steroid:

IV.MP.0.5g/dIV.MP.0.5g/d3;3;Pred.0.6mg/kg/dPred.0.6mg/kg/d4wks;4wks;逐渐减量到逐渐减量到10mg/d10mg/dIVCY组组（对照对照）JAmSocNephrol.2008Jul2*,P0.05vs多靶点治疗V+IV的完全缓解率（6mand9m）JAmSocNephrol.2008Jul2对V+III狼疮肾炎的治疗效果完全缓解率完全缓解率两组治疗两组治疗6和和9个月的完全缓解率个月的完全缓解率小结小结nn骁悉治疗增殖性狼疮肾炎的治疗已经取得了明显的效果，得到了KDIGO的肯定。

nn对重症狼疮肾炎多靶点治疗的研