乌司他丁药理药效及相关药品简介.ppt

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乌司他丁药理药效及相关药品简乌司他丁药理药效及相关药品简介介10/25/2022时间：

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2010年年11月月14日日主要内容主要内容乌司他丁的分子结构和生成乌司他丁的药物动力学乌司他丁的药理效应及作用机制乌司他丁的构效关系乌司他丁的临床应用乌司他丁不良反应和应用注意事项加贝酯简介生长抑素简介天普洛安天普洛安注射用乌司他丁注射用乌司他丁ULINASTATINFORINJ乌司他丁的发现与开发上市乌司他丁的发现与开发上市n1909年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂年发现尿液中存在蛋白酶抑制剂n1955年分离，称为年分离，称为urinarytrypsininhibitor（UTI）n1985年首先在日本上市（年首先在日本上市（ulinastatin）。

n广东天普公司在广东天普公司在1993年研制成功乌司他丁原料药出口。

年研制成功乌司他丁原料药出口。

1999年年8月月乌司他丁制剂（天普洛安乌司他丁制剂（天普洛安）上市）上市。

n相关名称：

相关名称：

mingin、ASTI、HI-30、urinastatin、ulinastatin，1990年，年，建议使用建议使用BikuninPugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors（review）.ClinChemLabMed2005;43:

116.FriesE,BlomAM.Bikunin-notjustaplasmaproteinaseinhibitor.IntJBiochemCellBiol2000;32:

125137乌司他丁的分子结构乌司他丁的分子结构乌司他丁的理化结构乌司他丁的理化结构乌司他丁的来源乌司他丁的来源乌司他丁的基因表达：

乌司他丁以乌司他丁的基因表达：

乌司他丁以AMBP形式表达形式表达AMBP前体在分泌过程中加工成为前体在分泌过程中加工成为II与与PIFriesE,etal.Interalphainhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:

735742nUTI以两种前体分子形式以两种前体分子形式inter-inhibitor（II）和和pre-inhibitor（PI）存在于血浆中。

存在于血浆中。

n血浆中血浆中II和和PI浓度为浓度为25700mg/L。

n前体分子主要在肝脏产生。

前体分子主要在肝脏产生。

n前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。

前体分子对大多数丝氨酸蛋白酶无抑制作用。

乌司他丁在血浆中以前体形式存在乌司他丁在血浆中以前体形式存在MJPugiaetal,Bikunin（urinarytrypsininhibitor）:

structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:

223-45FriesE,etal.Interalphainhibitor,hyaluronanandinflammation.ActaBiochimPol2003;50:

735742n炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、炎性过程促进中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。

淋巴细胞、内皮细胞释放丝氨酸蛋白酶。

n这些蛋白酶加速病原体的清除这些蛋白酶加速病原体的清除n在急性期在急性期,粒细胞弹性蛋白酶使粒细胞弹性蛋白酶使UTI从前体中释放到从前体中释放到血浆中血浆中n在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中在感染、外科手术中组织损伤等，血浆和尿液中UTI浓度增加。

浓度增加。

乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子乌司他丁是炎症过程中体内伴生的一种抗炎分子H.Kobayashi,Endogenousanti-inflammatorysubstances,inter-a-inhibitorandbikunin,Biol.Chem.2006;387:

154549MJPugiaetal,Bikunin（urinarytrypsininhibitor）:

structure,biologicalrelevance,andmeasurement,AdvClinChem.2007;44:

223-45乌司他丁药代动力学乌司他丁药代动力学健康正常男性健康正常男性3030万单位万单位10ml10ml静脉注射给静脉注射给药后，药后，33小时内血药浓度直线下降，清除半小时内血药浓度直线下降，清除半衰期为衰期为4040分钟；给药后分钟；给药后66小时给药量的小时给药量的2424从尿中排泄。

从尿中排泄。

呈一级动力学消除呈一级动力学消除一级动力学图一级动力学图乌司他丁的主要药理作用乌司他丁的主要药理作用n抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶n稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放n改善微循环，改善组织灌注改善微循环，改善组织灌注乌乌司司他他丁丁稳定膜结构稳定膜结构水解酶抑制水解酶抑制乌司他丁的药理效应乌司他丁的药理效应酶的分类酶的分类酶的名称酶的名称抑制抑制50%酶活性的酶活性的UTI浓度浓度（U/ml）蛋白酶蛋白酶胰蛋白酶胰蛋白酶6.8-糜蛋白酶糜蛋白酶9.4粒细胞弹性蛋白酶粒细胞弹性蛋白酶5.6组织蛋白酶组织蛋白酶G15.7纤溶酶纤溶酶34.7胰弹性蛋白酶胰弹性蛋白酶1,675肠激酶肠激酶3,000脂酶脂酶脂肪酶脂肪酶230糖水解酶糖水解酶透明质酸酶透明质酸酶75淀粉酶淀粉酶2,500乌司他丁乌司他丁广谱水解酶抑制剂广谱水解酶抑制剂乌司他丁的药理效应乌司他丁的药理效应PugiaMJ,LottJA.Pathophysiologyanddiagnosticvalueofurinarytrypsininhibitors（review）.ClinChemLabMed2005;43:

116.乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用乌司他丁对机体中炎症过程起局限化作用乌乌司司他他丁丁对对炎炎性性细细胞胞活活化化的的抑抑制制乌司他丁对过度炎症反应的作用研究乌司他丁对过度炎症反应的作用研究n抑制炎症中水解酶活性。

抑制炎症中水解酶活性。

n下调下调NF-B。

n抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少抑制中性粒细胞、单核细胞活化，减少TNF-,IL-1,IL-6、IL-8,ICAM等炎症介质。

等炎症介质。

n减少氧自由基减少氧自由基乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁改善循环灌注乌司他丁改善循环灌注n在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、在炎症过程中，激肽原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加。

激肽量与炎症程度正相关。

通透性增加。

激肽量与炎症程度正相关。

UTI抑制抑制kinins形成，解除平滑肌异常扩张。

形成，解除平滑肌异常扩张。

n抑制抑制MDF的产生。

的产生。

n抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。

抑制白细胞活化，减少其对内皮细胞的粘附与损伤。

n减轻缺血再灌注损伤减轻缺血再灌注损伤n稳定溶酶体膜。

稳定溶酶体膜。

n抑制休克的恶性循环抑制休克的恶性循环乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁稳定溶酶体膜乌司他丁稳定溶酶体膜n抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。

抑制离体溶酶体内水解酶释放、体内溶酶体的空泡化。

n中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。

中性粒细胞的颗粒主要为溶酶体。

乌司他丁作用机制乌司他丁作用机制乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系乌司他丁分子各部分的生物学功能乌司他丁分子各部分的生物学功能nC端端K区区：

抑制多种水解酶：

抑制多种水解酶nN端端K区：

抑制组织蛋白酶区：

抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶和弹性蛋白酶nO-硫酸软骨素糖链：

能与细胞、钙、硫酸软骨素糖链：

能与细胞、钙、TSG-6结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细结合，与稳定溶酶体、抑制炎性细胞因子释放有关胞因子释放有关nN-糖链：

调节内皮细胞与单核细胞、粒细糖链：

调节内皮细胞与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞的结合力胞、淋巴细胞的结合力S.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:

191197乌司他丁乌司他丁O-糖链与糖链与TNF的释放的释放乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系乌司他丁乌司他丁O糖链与核内糖链与核内NF-BS.Kanayama,Molecularstructureandfunctionanalysisofbikuninondown-regulationoftumornecrosisfactor-aexpressioninactivatedneutrophils,Cytokine2008;42:

191197乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系11、乌司他丁与胰蛋白酶复合物乌司他丁与胰蛋白酶复合物不影响对透不影响对透明质酸酶的抑制活性；明质酸酶的抑制活性；22、修饰精氨酸残基修饰精氨酸残基失去对胰蛋白酶，糜蛋失去对胰蛋白酶，糜蛋白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑白酶活性，对弹性蛋白酶，透明质酸酶抑活性不变；活性不变；33、修饰赖氨酸残基修饰赖氨酸残基减弱对脂肪酶抑活性，减弱对脂肪酶抑活性，其他不变；其他不变；乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系44、CC端端KunitzKunitz结构域结构域与完整乌司他丁肯有与完整乌司他丁肯有相同水解酶抑酶谱；相同水解酶抑酶谱；55、NN端端KunitzKunitz结构域结构域抑酶谱则只剩组织蛋抑酶谱则只剩组织蛋白酶白酶GG和弹性蛋白酶；和弹性蛋白酶；66、血浆中降解产物只要、血浆中降解产物只要KunitzKunitz结构域完整，结构域完整，其小分子仍具酶抑活性。

其小分子仍具酶抑活性。

乌司他丁的构效关系乌司他丁的构效关系天普洛安天普洛安抑制水解酶抑制水解酶l抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶l抑制炎症介质的过度释放抑制炎症介质的过度释放l改善微循环、改善组织灌注改善微循环、改善组织灌注稳定膜结构稳定膜结构MODS阻阻断断SIRS急性循环障碍急性循环障碍严重感染严重感染急性肺损伤急性肺损伤严重创伤严重创伤大型手术大型手术急性胰腺炎急性胰腺炎临临床床应应用用严重烧伤严重烧伤UTI不良反应不良反应血液系统：

偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞血液系统：

偶见白细胞减少或嗜酸粒细胞增多；增多；消化系统：

偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有消化系统：

偶见恶心、呕吐、腹泻，偶有ASTAST、ALTALT上升；上升；注射部位：

偶见血管痛、发红、瘙痒感、注射部位：

偶见血管痛、发红、瘙痒感、皮疹等；皮疹等；偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并偶见过敏，出现过敏症状应立即停药，并适当处理。

适当处理。

特殊人群用药及药物相互作用特殊人群用药及药物相互作用【孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠中给药的安妊娠中给药的安全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药全性未得到证明，动物实验（鼠）显示药物在乳汁中有分布。

所以，对孕妇和可能物在乳汁中有分布。

所以，对孕妇和可能妊娠妇女应根据病情判需要慎用。

哺乳妇妊娠妇女应根据病情判需要慎用。

哺乳妇女如必须使用应避免哺乳。

女如必须使用应避免哺乳。

【儿童用药儿童用药】儿童用药的安全性尚未确定。

儿童用药的安全性尚未确定。

【老年患者用药老年患者用药】高龄患者应适当减量。

高龄患者应适当减量。

【药物相互作用药物相互作用】本品避免与加贝酯或本品避免与加贝酯或gelobulingelobulin制剂混合使用。

制剂混合使用。

加贝酯加贝酯加贝酯