卓乐定的药理学特征与临床应用.ppt

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卓乐定的药理学特征与临床应用卓乐定的药理学特征与临床应用首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院首都医科大学附属北京安定医院蔡焯基蔡焯基蔡焯基蔡焯基齐拉西酮齐拉西酮（卓乐定卓乐定）的的受体药理学和药代动力学特征受体药理学和药代动力学特征齐拉西酮的受体药理学特征齐拉西酮的受体药理学特征独特的受体作用机制独特的受体作用机制5-HT2A5-HT2C5-HT1D5-HT1ADD225-HT2A强效拮抗强效拮抗D2强效拮抗强效拮抗5-HT2C强效拮抗强效拮抗5-HT1D强效拮抗强效拮抗1中等程度拮抗中等程度拮抗5-HT1A强效激动强效激动H1中等程度拮抗中等程度拮抗Invitrofindingsmaynotcorrelatewithclinicalresults.ZornSHetal.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999;377-393.对对M1-胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小胆碱能受体的亲和力可以忽略，对认知功能影响小对对5-HT和和NE再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关再摄取有中等程度抑制，可能与抗抑郁作用有关药理学研究药理学研究可能与抗抑郁作用有关可能与抗精神病作用和改善认知功能有关可能与抗抑郁、抗焦虑和改善认知功能有关与控制阳性症状有关可能与抗精神病作用,减少EPS有关（与单纯D2受体拮抗相比）齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体齐拉西酮与其他非典型抗精神药物受体药理学特征的差异药理学特征的差异喹硫平喹硫平M15-HT2AD25-HT2C5-HT1A1H1利培酮利培酮D215-HT2A5-HT2CH1奥氮平奥氮平M1H15-HT2C5-HT2AD21齐拉西酮齐拉西酮D25-HT1D5-HT2C5-HT1A5-HT2A1H1氯氮平氯氮平5-HT2CM15-HT2AH11D2ZornSH,etal.In:

PalomoT,etal,eds.InteractiveMonoaminergicBrainDisorders.1999:

377-393.SchmidtAW,etal.EurJPharmacol.2001;425:

197-201.药理学研究药理学研究对对M1-胆碱受体亲和力可忽略胆碱受体亲和力可忽略对对5-HT和和NE再摄取有中度亲和力再摄取有中度亲和力齐拉西酮药物代谢动力学参数齐拉西酮药物代谢动力学参数口服口服肌注肌注达到血浆最大浓度的时间达到血浆最大浓度的时间6.8小时小时0.6小时小时给药后生物利用度给药后生物利用度60%100%平均半衰期平均半衰期（t1/2）6.6小时小时2.8小时小时达到稳态的时间达到稳态的时间1-3天天NATandonR.BrJClinPharmacol2000;49（suppl1）:

1S-3S.SummaryofProductCharacteristics.Dataonfile.PfizerInc.20mg，进食状态下，进食状态下n齐拉西酮血浆蛋白结合率99%药代动力学药代动力学给药给药12小时后小时后齐拉西酮血浆浓度齐拉西酮血浆浓度与与D2受体结合百分比受体结合百分比抗精神病效用抗精神病效用D2受体结合率百分比受体结合率百分比%n非典型非典型抗精神病药抗精神病药发挥临床有效作用时，发挥临床有效作用时，D2受体结合率大约为受体结合率大约为60%-80%nD2受体结合率为受体结合率为60%时，口服齐拉西酮的剂量是时，口服齐拉西酮的剂量是120mg/天天齐拉西酮血浆浓度（ng/mL）5-HT2受体受体D2受体受体药代动力学药代动力学60%D2受体结合率受体结合率=120mg/天天AdaptedfromMamoDetal.AmJPsychiatry2004;161:

818-825.齐拉西酮齐拉西酮（卓乐定卓乐定）的剂量选择的剂量选择齐拉西酮齐拉西酮:

在急性精神分裂症患者中在急性精神分裂症患者中120-160mg/天的剂量有更好的疗效天的剂量有更好的疗效BPRSBPRS总分总分总分总分,相对基线的平均变化相对基线的平均变化相对基线的平均变化相对基线的平均变化作用大小作用大小*P=0.036P=0.036n=335n=220精神分裂症患者中的合并精神分裂症患者中的合并,短期，固定剂量短期，固定剂量,安慰剂对照研究安慰剂对照研究作用大小作用大小（Cohensd）=（齐拉西酮齐拉西酮安慰剂安慰剂）/合并合并SD.作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度作用大小用来评估和样本大小无关的治疗效果的程度.BPRS=BriefPsychiatricRatingScale.*P0.01,*P0.001.MasandPetal.CNSSpectrums2005;10（suppl17）:

1-19.齐拉西酮起始剂量更高依从性更好齐拉西酮起始剂量更高依从性更好40-79mg/day（n=413）研究终点时坚持服药的患者比例研究终点时坚持服药的患者比例80-119mg/day（n=356）120-160mg/day（n=289）6-monthretrospectivestudyofaUSpharmacyclaimsdatabaseJoyceATetal.SchizophrRes2006;83:

285-292.P=0.012齐拉西酮的起始剂量齐拉西酮的起始剂量Dosing:

6-monthretrospectiveclaimsdatabase6个月坚持治疗的患者比例个月坚持治疗的患者比例（%）齐拉西酮与食物同服生物利用度增加齐拉西酮与食物同服生物利用度增加1倍倍剂量剂量剂量剂量（mg）（mg）AUC（ng-h/mL）AUC（ng-h/mL）空腹药代动力学及食物的影响空腹药代动力学及食物的影响:

Study006*Ziprasidonewasadministeredwithastandardmeal（800calorieswith400caloriesfromfat）.Dataonfile.PfizerInc.齐拉西酮剂量滴定时间表与食物同服，每天与食物同服，每天2次次1&2天天3天天80mg/day可以增加到可以增加到120-160mg/天天齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的齐拉西酮治疗精神分裂症及双相躁狂症的靶剂量为靶剂量为120160mg/天天药代动力学研究表明在与食物同服时，齐拉西酮的生物利用度可以增加到100%产品特性概要产品特性概要DataonFile,PfizerInc.n起始剂量起始剂量80mg/天天n每天每天2次，次，与食物同服与食物同服n可以最早在第三天调整到可以最早在第三天调整到最大剂量最大剂量160mg/天天n可以与地西泮和劳拉西泮可以与地西泮和劳拉西泮同服同服n肾脏损害和轻到中度肝功肾脏损害和轻到中度肝功能损害无需调整剂量能损害无需调整剂量剂量研究剂量研究齐拉西酮齐拉西酮（卓乐定卓乐定）治疗精神分裂症的疗效治疗精神分裂症的疗效P=NS*齐拉西酮齐拉西酮1周即能显效，疗效与奥氮平相当周即能显效，疗效与奥氮平相当相对基线平均变化相对基线平均变化（LOCF）BPRS总分总分齐拉西酮齐拉西酮vs奥氮平奥氮平（6周周随机，双盲随机，双盲,多中心多中心研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者研究；急性精神分裂症或分裂性情感障碍住院患者）周周奥氮平奥氮平（N=126）齐拉西酮齐拉西酮（N=125）*P0.01vsolanzapine.LOCF=Lastobservationcarriedforward.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2004;161:

1837-1847.改善改善平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮130mg/day奥氮平奥氮平11mg/day-25-25-20-20-15-15-10-10-5-500齐拉西酮疗效持久，与奥氮平相当齐拉西酮疗效持久，与奥氮平相当BPRSBPRS总分变化总分变化总分变化总分变化LOCF=Lastobservationcarriedforward.ZiprasidonevsolanzapineP=NSatendpoint.Primaryefficacyassessment.SimpsonGM,etal.AmJPsychiatry.2005;162:

1535-1538.齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮vsvs奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平（6（6个月延展研究个月延展研究个月延展研究个月延展研究）相对基线的平均变化相对基线的平均变化相对基线的平均变化相对基线的平均变化（LOCF）（LOCF）6-6-周周周周急性期研究急性期研究急性期研究急性期研究6-6-月月月月延展期研究延展期研究延展期研究延展期研究奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平奥氮平齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮改善改善改善改善平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮135.2mg/day奥氮平奥氮平12.6mg/dayN=125N=125N=126N=126N=50N=50N=57N=57-11.4-11.4-11.8-11.8-18.6-18.6-20.5-20.5齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效齐拉西酮持久控制阳性症状的疗效与氟哌啶醇相当与氟哌啶醇相当齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮vsvs氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇氟哌啶醇（6（6个月个月个月个月前瞻性、随机、双盲、多中心研究前瞻性、随机、双盲、多中心研究前瞻性、随机、双盲、多中心研究前瞻性、随机、双盲、多中心研究;慢性稳定性精神分裂症患者慢性稳定性精神分裂症患者慢性稳定性精神分裂症患者慢性稳定性精神分裂症患者）HirschSR,etal.JClinPsychiatry.2002;63:

516-523.Dataonfile,PfizerInc.281663时间时间（周周）齐拉西酮齐拉西酮（n=110）氟哌啶醇氟哌啶醇（n=117）较基线的变化较基线的变化（可评估患者可评估患者）BPRSd核心症状评分核心症状评分P=NS改善改善平均剂量平均剂量齐拉西酮齐拉西酮116.5mg/d氟哌啶醇氟哌啶醇8.6mg/d改善改善Meanchangefrombaseline（LOCF）周周*齐拉西酮改善阴性症状，齐拉西酮改善阴性症状，1周即有显效周即有显效齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮齐拉西酮vsvs安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂（6（6周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照周研究，多中心、随机双盲安慰剂对照）慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者慢性或亚急性精神分裂症或分裂症性情感障碍急性加重的住院患者PANSS阴性亚量表评分阴性亚量表评分*P0.05,*P0.001vsplaceboLOCF=Lastobservationcarriedforward.DanielDG,etal.Neuropsychopharmacology.1999;20:

491-505.-5-4-3-2-1010123456安慰剂安慰剂（n=91）齐拉西酮齐拉西酮80mg/day（n=104）齐拉西酮齐拉西酮160mg/day（n=103）齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状齐拉西酮有效改善精分患者抑郁症状基线基线MADRS评分评分14的患者的患者*P0.05vsplacebo.Associatedwithsc