中药注射剂与临床药物不良反应.ppt

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中药注射剂与临床药物不良反应中药注射剂与临床药物不良反应中山大学附属第一医院药学部中山大学附属第一医院药学部黎曙霞黎曙霞博士博士主任药师主任药师Phone:

02087332200-8442E-mail:

中药注射剂的历史发展中药注射剂的历史发展传统中药剂型传统中药剂型丹丸散膏丹丸散膏中药注射剂中药注射剂从中药材中提取的有效成份制成的从中药材中提取的有效成份制成的可供注入人体的无菌制剂可供注入人体的无菌制剂中药注射剂的历史发展中药注射剂的历史发展1941年，百团大战之后的太行根据地。

年，百团大战之后的太行根据地。

柴胡注射剂（柴胡注射剂（肌注肌注）60年代初期，年代初期，20多个品种（多个品种（静注静注）抗抗601注射剂注射剂茵栀黄注射液茵栀黄注射液201-2（板蓝根）注射液（板蓝根）注射液70年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用年代是中药注射剂大发展时期，经过临床试用的，有资料报道的就有的，有资料报道的就有700多种。

多种。

药典收录中药注射剂情况药典收录中药注射剂情况1963版药典版药典洋地黄毒甙注射液作为西药收载洋地黄毒甙注射液作为西药收载1977版药典版药典23种种1985、1990版药典版药典删除了所有中药注射剂删除了所有中药注射剂1995版药典版药典重新收载，止喘灵重新收载，止喘灵2000版药典版药典止喘灵、双黄连（冻干）止喘灵、双黄连（冻干）2005版药典版药典止喘灵、双黄连（冻干）止喘灵、双黄连（冻干）、灯盏细辛、清开灵、灯盏细辛、清开灵目前已有国家批准文号的中药注射剂总计目前已有国家批准文号的中药注射剂总计136个个1.卫生部药品标准中药成方制剂（卫生部药品标准中药成方制剂（1998年之前颁布）年之前颁布）：

71个个（-2）2.中成药中成药地标升国标地标升国标品种（品种（（国家中成药标准汇编国家中成药标准汇编19992002）：

）：

42个个3.2005版药典：

版药典：

4个（个（-2）4.19851998年国家卫生部批准的中药注射剂新药年国家卫生部批准的中药注射剂新药（新新药转正标准药转正标准）：

10个个5.1999年年新药审批办法新药审批办法以来以来：

17个个按照按照1999年年新药审批办法新药审批办法批准的批准的二类中药注射剂二类中药注射剂1、心脉隆注射液心脉隆注射液：

单味，蟑螂：

单味，蟑螂（蜚蠊蜚蠊）062、大株红景天注射液大株红景天注射液：

单味，：

单味，063、注射用丹参多酚酸盐注射用丹参多酚酸盐：

单味，：

单味，054、注射用黄芪多糖注射用黄芪多糖：

单味，：

单味，045、注射用红花黄色素注射用红花黄色素：

单味，：

单味，056、康莱特注射液：

单味，康莱特注射液：

单味，Z109700917、人参人参糖糖肽肽注射液注射液：

单味，：

单味，肌注，肌注，人参糖肽人参糖肽，01、WS8、疏血通注射液：

、疏血通注射液：

2味，水蛭、地龙。

味，水蛭、地龙。

019、喘可治注射液、喘可治注射液：

2味，味，肌肉注射，肌肉注射，淫羊藿、巴戟天，淫羊藿、巴戟天，011999年年新药审批办法新药审批办法以来批以来批准的准的二类中药注射剂二类中药注射剂10、参芪扶正注射液：

、参芪扶正注射液：

2味，党参、黄芪味，党参、黄芪，9911、热毒宁注射液：

、热毒宁注射液：

3味，青蒿、金银花、栀子，味，青蒿、金银花、栀子，0512、痛安注射液：

痛安注射液：

3味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶味，青凤藤、白屈菜、汉桃叶，0513、肾康注射液：

、肾康注射液：

4味，大黄、黄芪、丹参、红花。

味，大黄、黄芪、丹参、红花。

0414、得力生注射液得力生注射液：

4味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥味，红参、黄芪、生蟾酥、生斑蝥0115、川参通注射液、川参通注射液：

4味，丹参、川芎、当归、麦冬，味，丹参、川芎、当归、麦冬，0216、血必净注射液：

、血必净注射液：

5味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。

味，红花、赤芍、川芎、丹参、当归。

0417、痰热清注射液：

、痰热清注射液：

5味，味，黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘黄岑、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘03后期新批准的后期新批准的二类新药中药注射剂二类新药中药注射剂多数做过规范的多数做过规范的、临床试验临床试验临床疗效临床疗效比较确切比较确切做过临床前药理毒理及系统的药学研究做过临床前药理毒理及系统的药学研究制备工艺制备工艺比较先进比较先进质量标准质量标准比较完善比较完善不良反应不良反应相对相对较较少少中药注射剂存在的主要问题-成份复杂成份复杂，有效成份未完全了解有效成份未完全了解109个已有国家标准的中药注射剂组方分析个已有国家标准的中药注射剂组方分析1味味59个个2味味16个个（合计（合计68.8%）3味味11个个（合计（合计78.9%）4味以上味以上23个个中药注射剂存在的主要问题-成份复杂成份复杂，有效成份未完全了解有效成份未完全了解中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的中药制剂成分复杂，药理作用广泛，临床应用的只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、只是其药理作用之一，其他与治疗目的无关的、不适的即成为不良反应不适的即成为不良反应中药注射剂存在的主要问题-质量标准不完善质量标准不完善当时药品标准水平有限当时药品标准水平有限有有9种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不种以芦丁为标准品测定总黄酮成分，而相应的品种中不含芦丁含芦丁没有含量测定没有含量测定8种种多种有效成分多种有效成分只测定其中只测定其中1-2种种中药注射剂存在的主要问题-质量标准不完善质量标准不完善某地标升国标品种某地标升国标品种【处方处方】黄芪黄芪300g、人参、人参100g、苦参素、苦参素10g，制成，制成1000支。

支。

【功能主治功能主治】益气扶正，增强机体免疫功能。

用于原发性益气扶正，增强机体免疫功能。

用于原发性肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种肝癌、肺癌、直肠癌、恶性淋巴瘤、妇科恶性肿瘤；各种原因引起的白细胞低下及减少症。

慢性乙型肝炎的治疗。

原因引起的白细胞低下及减少症。

慢性乙型肝炎的治疗。

处方处方3味药：

黄芪含量最高，却没有含量测定味药：

黄芪含量最高，却没有含量测定人参：

高效液相色谱法人参：

高效液相色谱法苦参素：

薄层色谱法苦参素：

薄层色谱法某部颁中药成方制剂某部颁中药成方制剂【处方处方】斑蝥斑蝥1.5g、人参、人参50g、黄芪、黄芪100g、刺五加、刺五加150g，制成，制成1000ml。

【含量测定含量测定】人参：

人参：

UV，本品每支含人参以人参皂甙，本品每支含人参以人参皂甙Re（C48H82O18）计，不得少于计，不得少于2.0mg。

斑蝥：

斑蝥：

GC。

每支含斑蝥素。

每支含斑蝥素（C10H12O4）为为0.0080.030mg。

刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！

刺五加、黄芪含量最高和次高，却没有定量！

中药注射剂研究的技术要求中药注射剂研究的技术要求1999含量测定：

含量测定：

含量测定：

含量测定：

11、以有效部位为组份配制的注射剂：

、以有效部位为组份配制的注射剂：

、以有效部位为组份配制的注射剂：

、以有效部位为组份配制的注射剂：

所测定有效部位的含量应不少于总固体量的所测定有效部位的含量应不少于总固体量的所测定有效部位的含量应不少于总固体量的所测定有效部位的含量应不少于总固体量的70%（70%（肌注肌注肌注肌注）或不少于或不少于或不少于或不少于80%80%（静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射）。

22、以净药材为组份配制的注射剂：

、以净药材为组份配制的注射剂：

、以净药材为组份配制的注射剂：

、以净药材为组份配制的注射剂：

所测定成分的总含量应不低于总固体量的所测定成分的总含量应不低于总固体量的所测定成分的总含量应不低于总固体量的所测定成分的总含量应不低于总固体量的20%（20%（肌注肌注肌注肌注）不少于不少于不少于不少于25%25%（静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射）。

中药注射剂的制备过程中药注射剂的制备过程1、原料处理、原料处理中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎中草药的采集，挑选，清洗，干燥，粉碎2、提取精制、提取精制蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法蒸馏法，水醇法，酸碱沉淀法，透析法3、配液与滤过、配液与滤过中药注射剂存在的主要问题中药材中药材品种，采集产地，生长环境和年限，采收季品种，采集产地，生长环境和年限，采收季节，储存，加工条件节，储存，加工条件对有效成分种类的影响对有效成分种类的影响穿心莲指纹图谱穿心莲指纹图谱对有效成分含量的影响对有效成分含量的影响-药材固定产地，推广规范化种植药材固定产地，推广规范化种植中药注射剂存在的主要问题生产工艺生产工艺鱼腥草鱼腥草超临界超临界CO2萃取萃取癸酰乙醛癸酰乙醛蒸馏法蒸馏法甲基正壬酮甲基正壬酮辅料辅料吐温吐温80杂质杂质注射用级药用辅料的质量重视不够注射用级药用辅料的质量重视不够增溶剂吐温增溶剂吐温80用量较大用量较大无严格的毒理、安全性的筛选研究无严格的毒理、安全性的筛选研究吐温吐温80为实验性致癌物，对生殖有影响，为实验性致癌物，对生殖有影响，有致突变报道有致突变报道吐温吐温80可能引起溶血或过敏可能引起溶血或过敏药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料药用辅料中国药典中国药典2005版版吐温吐温80类别为类别为药用辅料药用辅料并未明确符合该标准的温并未明确符合该标准的温80是否可供注射用是否可供注射用欧洲药典欧洲药典收载的标准为可供注射用吐温收载的标准为可供注射用吐温80的标准的标准中药注射剂存在的主要问题生产工艺生产工艺鱼腥草鱼腥草超临界超临界CO2萃取萃取癸酰乙醛癸酰乙醛蒸馏法蒸馏法甲基正壬酮甲基正壬酮辅料辅料吐温吐温80杂质杂质银杏叶制剂金纳多注射液品种品种栽培方式栽培方式种植园种植园采摘时间采摘时间干燥干燥粗提粗提精提精提鱼腥草类注射液临床严重不良反应的鱼腥草类注射液临床严重不良反应的鱼腥草类注射液临床严重不良反应的鱼腥草类注射液临床严重不良反应的原因研究原因研究原因研究原因研究中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所银杏叶制剂金纳多注射液品种品种优良树种。

完全采用矮化种植的银杏树。

高度优良树种。

完全采用矮化种植的银杏树。

高度1.5m,树龄树龄5年，这样可以得到年，这样可以得到“年轻年轻”的树叶，确的树叶，确保银杏叶中有效成分最高。

保银杏叶中有效成分最高。

普通银杏叶普通银杏叶总提取物减少约总提取物减少约20%黄酮损失约黄酮损失约40%萜类内酯损失约萜类内酯损失约70%银杏叶制剂金纳多注射液种植园种植园南美、南欧等地南美、南欧等地5个国家建立专门的矮化银杏树种个国家建立专门的矮化银杏树种植园，植园，70%的原料来源于美国和法国的的原料来源于美国和法国的矮化银杏树种植矮化银杏树种植园。

园。

银杏叶制剂金纳多注射液栽培方式栽培方式杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规杜绝外来物种混淆和污染银杏树，采用国际栽培规范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，范，不使用化学物质、除草剂或杀真菌剂除草或杀虫，银杏树有机生长。

银杏树有机生长。

银杏叶制剂金纳多注射液采摘时间采摘时间严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶严格按照树木生长的规律，在最恰当的时间采摘叶片，片，7月（美国），月（美国），8-9月（法国）月（法国）银杏叶制剂金纳多注射液干燥干燥必须在采摘后采摘必须在采摘后采摘6-8h内之内干燥内之内干燥,保留保留8%水分，水分，既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。

既保证活性成分不流失，又防止霉变和发酵。

银杏叶制剂金纳多注射液粗提粗提采用专利的水采用专利的水/丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和丙酮溶剂系统，可更好的将黄酮苷和萜类内酯提取出来。

萜类内酯提取出来。

国内采用国内采用水水/丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。

丙酮溶剂提取，易提取出银杏酸。

水水/丙酮溶剂丙酮溶剂银杏叶制剂金纳多注射液精提精提采用欧洲永久专利的采用欧