药疹的发病机理文档格式.docx

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到90年代初统计则以抗生素类占首位（25%），而其中以头孢菌素占多数；

抗痛风药（别嘌呤醇）与抗生素类并列（25%），其余依次为解热镇痛剂（19.2%）、镇静抗惊厥剂（13.5%）及磺胺类（11.5%）后者均为复方新诺明SMZ+TMP）。

这与60年代初的统计有了较大变化。

除上述几大类，报道较多的还有痢特灵、非类固醇抗炎剂、噻嗪类、普鲁卡因、免疫抑制剂、抗癌药及血清生物制品等。

中草药制剂诱发的药疹及其他不良反应相对较少。

黄进华等选定1991-2002年《中华皮肤科杂志》等专业杂志作为资料来源,在共3285例药疹中,致敏药物所占比例如下：

抗生素类药物42.25%（1388例）,解热镇痛类17.32%（569例）,磺胺类7.76%（255例）,镇静安眠及抗癫痫类6.39%（210例）,异种血清及疫苗类3.14%（103例）,中药类4.47%（147例）,别嘌呤醇5.63%（185例）,喹诺酮类2.41%（79例）,其它10.62%，（349例）。

常见引起不同类型药疹的药物见表1。

表一：

引起药疹的常见药物

药疹类型

常见药物

大疱性表皮松解型药疹

苯妥英钠、非甾体抗炎药、别嘌呤醇、磺胺、呋喃坦啶、柳氮磺胺吡啶、青霉素、链霉素、阿莫西林、盐酸哌唑嗪、噻苯达唑等

剥脱性皮炎型药疹

青霉素、磺胺、对氨基水杨酸、砷剂、金化合物、汞制剂、异烟肼、氯磺丙舒、酚噻嗪等

多形红斑型药疹

青霉素、氨苄青霉素、链霉素、磺胺、柳氮磺胺吡啶、四环素、二甲胺四环素、灰黄霉素、酮康唑、苯妥英钠、酚噻嗪、非甾体抗炎药、氨甲喋呤、炔雌醇、可待因、甲氰咪呱、速尿、别嘌呤醇等

麻疹型、猩红热型药疹

青霉素、氨苄青霉素、链霉素、四环素、氯霉素、磺胺、灰黄霉素、氨基水杨酸、抗惊厥药、抗组胺药、氯噻嗪、胰岛素、白消安、酚噻嗪类、砜、硫氧嘧啶、别嘌呤醇等

荨麻疹型药疹

青霉素、氯霉素、链霉素、四环素、磺胺、灰黄霉素、水杨酸盐、酚噻嗪、胰岛素、巴比妥酸盐、吲哚美辛等

固定型药疹

四环素、二甲胺四环素、磺胺、三甲氧苄氨嘧啶、甲硝唑、口服避孕药、巴比妥酸盐、水杨酸盐、非那西汀、酚噻嗪、安替比林、奈普生、导眠能、安眠酮、金、奎尼丁等

湿疹型药疹

胂凡纳明、氯丙嗪、异丙嗪、氯噻嗪、水合氯醛、眠尔通、新霉素、青霉素、链霉素、磺胺、庆大霉素、卡那霉素、普鲁卡因、雷锁辛、维生素B1、碘化物、氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、氨茶碱等

紫癜型药疹

抗生素类、巴比妥类、非甾体抗炎药、利尿药、奎宁等

痤疮型药疹

皮质激素、口服避孕药、雄激素、苯妥英钠、异烟肼、氟哌啶醇等

脓疱型药疹

大环内酯抗生素、β－内酰胺抗生素、某些生物制剂如粒细胞、巨噬细胞集刺激因子等

（二） 

发病机制

药疹的发病机制很复杂，大体可分为免疫性（变态反应性）和非免疫性（非变态反应性）两类，前者为主导。

还与很多其他影响因素有关。

1、 

免疫性反应机制

某些药物如血清、疫苗及其它一些生物制品等，其本身即可作为完全抗原。

但更多的药物本身无抗原性（免疫原性），这些小分子物质在体内与大分子物质如蛋白质等以共价键结合后，成为完全抗原，从而引起变态反应。

变态反应性药疹有以下特点：

①正常用药情况下，药疹只限于某些有过敏性体质的患者用某一些药物后；

②皮疹轻重与药物的药理作用及用量无相关性；

③有一定潜伏期，第1次用药后需经过4~25天，已致敏者，再次用药后，多在24小时内发生；

④可有交叉过敏及多元过敏现象；

⑤抗过敏药物特别是皮质类固醇激素治疗有效。

变态反应型 

药物过敏反应的临床表现

第Ⅰ型 

过敏性休克、荨麻疹及血管性水肿等

第Ⅱ型 

溶血性贫血、粒细胞减少及血小板减少性紫癜等

第Ⅲ型 

血清病样综合征、血管炎及迟发性荨麻疹等，患者可有关节炎、肾炎及发热

第Ⅳ型 

接触性皮炎型或湿疹型药疹、麻疹样型药疹及剥脱性皮炎等

肉芽肿反应 

局部使用金属，注射一些填充物质如矿物油、透明质酸酶等可引起肉芽肿反应。

长期用溴剂者可发展成肉芽肿样损害。

光敏反应 

光敏感性皮炎型药疹等

2、 

非免疫性反应机制

某些药物本身固有的药理学作用、毒性作用、生态失衡及酶系统的干扰等，都可能引起皮肤病变，有以下几种机制：

（1）免疫效应途径的非免疫性活化某些药物如吗啡、可待因可直接使肥大细胞释放组胺，引起荨麻疹、血管性水肿等，有些药物（如阿斯匹林及其它非甾体类抗炎药）改变花生四烯酸的代谢途径，即抑制环氧化酶，使花生四烯酸产生前列腺素减少；

（2）药物蓄积或过量，如长期服用阿的平引起全身皮肤黄染，服用白血宁（氨喋呤）常引起皮肤出血；

（3）药物的副作用及生态失衡，如细胞毒药物引起脱发，应用广谱抗生素可发生皮肤黏膜念珠菌病；

（4）药物间的相互作用，可促进或抑制其它药物的排泄或降解；

（5）药物可以引起已存在的皮肤病激发如β-阻滞剂可引发银屑病样皮炎。

3、影响因素

（1）制剂 

如油剂青霉素较水剂青霉素容易致敏；

非结晶型胰岛素较结晶型胰岛素容易致敏，据分析这种情况可能与其赋形剂有关。

事实上，几乎所有的制剂多含有多种不同的赋形剂或添加剂，其中诸如某些色素、香料、高分子油脂、溶媒等都有可能成为致敏因素如1937年美国市场上出售一种磺胺制剂，用二乙烯乙二醇（diethyeneglycol）作溶媒，结果不少服用者因此而致死；

在加拿大有100多种药物含有可诱发哮喘的酒石黄（tartragine）作为着色剂。

药物制剂中因制作工艺问题可能混入某些杂质，亦可能成为引发ADR潜在因素，如青霉素反应之多，有认为与其含有蛋白性杂质有关。

（2）给药途径 

一般而论，药物外用比内服比较容易引起反应，如磺胺类、抗组胺类药物即有此情况；

注射比口服较易引起反应，如抗生素类。

皮肤试验（划痕、皮内）、眼结膜滴药可引起过敏性休克等严重反应。

药物的局部外用引起的局部皮肤反应统称为接触性皮炎，但也偶有因药物吸收而以前全身性甚至是严重的药疹。

（3）用量与疗程 

用药剂量过大可能引起ADR甚至致死。

20世纪五六十年代曾采用“短程锑剂疗法”治疗日本血吸虫病，将1个月的剂量集中在3-7天内用完，在治疗中产生大量的药疹，发生率高达30—40%，显然与用量过大有关。

一些药物即使有毒性，但若患者因治疗需要而必须长期用药，如一些癌症患者接受化疗药物，因长期应用而引起各种不良反应者相当多见。

此外，对于有过敏体质的人，同一种药物的频繁反复使用，或几种药物的联合应用，引发药物反应的可能性势必增加，出现交叉过敏或多元性敏感。

（4）药物化学特性 

药物的化学结构不同，其致敏性不同，一般而论，高分子量生物制品较低分子量化学药物容易致敏；

有机性化学药物较无机性化学药物容易致敏；

人工合成药较天然药物容易致敏；

重金属盐类药物较轻金属盐类药物容易致敏；

在卤素化学药物中，碘化物较溴化物容易致敏，而氯化物则极少过敏。

此外，一种药物导致过敏，并非决定于该药物的全部组成部分，而往往只决定于该药物中某一特定的化学结构，即抗原决定簇（determinant）.因此，在一些不同药物之间由于具有相同的抗原决定簇，即可发生交叉过敏（cross-sensitivity）,如磺胺类与普鲁卡因，均具有苯胺结构，氯丙嗪与异丙嗪（非那根），均具有酚噻嗪结构。

青霉素与第一代头孢菌素发生交叉过敏率可高达50%以上，而与第二代、第三代发生交叉过敏的概率则明显减少。

（5）体质因素个人有过敏性疾患史者，其药物过敏发生率较无过敏史高4-10倍；

亲代有过敏史者，药物过敏发生率较亲代无过敏史者高1倍；

有异位素质家族者，其青霉素过敏性休克发生率比无异位素质家族史人群高2-3倍。

此外，营养不良或贫血对一些免疫抑制剂或抗癌药易发生ADR；

精神紧张、情绪不佳时，用药易发生不良反应。

（6）外界环境 

如病毒感染可导致患者对氨苄青霉素发生过敏反应；

部分药物用后经日光、紫外线照射后可诱发光毒性和光敏性药疹。

用于静脉滴注的葡萄糖溶液，因真菌、细菌污染，特别在夏季，并非罕见；

因保管不善或存放环境不佳而导致药物变质，均应予以注意。

从事药品研究和生产的人员，由于接触（皮肤、呼吸道）某些原料、中间体或成品可产生药疹、哮喘或其他毒副药物反应。

【临床分型】

药疹的表现多种多样，外观多无特殊性，可模拟多种皮肤病。

药疹可累及皮肤、黏膜和各个系统，严重者可危及生命。

较常见的几种类型如下：

固定型药疹

此型是药疹中较常见的一种，常由磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类等药物引起。

皮疹可发生于全身各处的皮肤和黏膜，尤以口唇、口周、外生殖器部位多见。

皮疹形态特殊，典型表现为单个或数个水肿性红斑，圆形或椭圆形，境界清楚，重者红斑上可有水疱、大疱（图16-1）。

自觉瘙痒。

停药后一周左右红斑可消退，留有色素沉着，不易消退。

外阴部皮损易发生糜烂，疼痛难忍，病程较长。

再次服药时，在原皮疹处出现扩大的红斑，并可有新出皮疹，个别重者可泛发全身，迅速出现弥漫性红斑，继而发展为大疱表皮坏死松解型药疹。

荨麻疹及血管水肿型药疹

引起此型药疹的常见药物有青霉素、阿司匹林、血清制品及磺胺等。

皮疹表现为大小不等的风团，持续时间较长。

血管性水肿可单独发生，也可与荨麻疹伴发。

若发生喉头水肿，可引起呼吸困难，甚至窒息。

部分患者可伴有血清病样症状，如发热、关节疼痛、表浅淋巴结肿大等。

停药后1周至数周上述症状可消失，但荨麻疹可持续很长时间，转为慢性荨麻疹。

3、 

猩红热样或麻疹样型药疹

本型药疹较常见。

易引起此型药疹的药物有青霉素、磺胺、巴比妥等。

皮疹多突然发生，遍及全身，形态与猩红热、麻疹皮疹相似，但色泽鲜红，瘙痒明显。

可伴有发热，但患者一般情况较好，多无头痛、恶心等中毒症状，内脏一般不累及。

停药后1~2周体温下降，皮疹逐渐消退。

4、 

多形红斑型药疹

常由磺胺类、解热镇痛类、巴比妥类及青霉素等药物引起。

皮疹表现为豌豆大至蚕豆大水肿性红斑、丘疹，圆形或椭圆形，中央可有水疱，对称分布于四肢。

部分患者口腔及外生殖器黏膜受累，发生糜烂，引起疼痛。

药物引起的多形红斑与其它原因引起者较难鉴别，但前者虹膜状或靶形红斑多不典型，且损害分布弥漫。

少数患者皮疹泛发全身，出现大疱、糜烂及渗出，并累及眼、口、生殖器黏膜，高热、寒战等全身中毒症状严重，多有呼吸道、肝、肾损害，称为重症多形红斑，亦称Steven-Johnson综合征。

本型预后差，可致死。

5、 

湿疹型药疹

外用药物如青霉素、磺胺等可引起局部皮肤接触过敏，发生接触性皮炎，再次内用该药物或结构类似药物时，在原皮疹部位发生湿疹样皮疹，并可泛发全身。

病程较长，常持续1个月以上。

6、 

紫癜型药疹

常由抗生素、奎宁、利尿药等引起。

紫癜可单独出现，也可与多形红斑型药疹、猩红热样或麻疹样型药疹伴发。

药物引起的紫癜因机制不同而有不同的表现，一类是血小板减少性紫癜，不隆起于皮肤表面，好发于小腿；

另一类是血管炎引起的紫癜，稍隆起，好发于关节周围，常伴发风团或红斑，中心可有水疱或血疱。

少数患者可有腹痛、血尿、便血等。

7、 

大疱表皮坏死松解型药疹

是最严重的药疹之一，较少见，引起本型药疹的主要药物以解热镇痛类、磺胺类、巴比妥类药物及抗生素等常见。

本型药疹的特点是发病急，进展快，皮疹开始为片状红斑，迅速遍及全身，继而发生松弛性大疱，表皮极易擦破，露出大面积红色糜烂面，似烫伤样，重者体无完肤。

疼痛剧烈。

黏膜常受侵犯，眼、口、鼻、呼吸道及消化道黏膜均可剥脱。

全身中毒症状严重，常有高热、关节疼痛、呕吐、腹泻等。

内脏器官常受累，表现黄疸、肝功能异常、蛋白尿、水电解质紊乱等。

病情轻者多于1个月内痊愈，如有严重并发症，以及治疗不及时者可导致死亡。

8、 

剥脱性皮炎型（红皮病型）药疹

本型是重症药疹之一，发病率不高。

引起本型药疹的常见药物有巴比妥类、磺胺类、解热镇痛类等药物。

多发生在长期用药后，一般潜伏期较长，如是初次用药，多在20天以上。

皮损表现为初起于面部、四肢水肿性红斑，迅速遍及全身，尤以面部肿胀显著。

可有糜烂、渗出、结痂，皱褶部位多见。

继而大片皮肤脱屑，肢端呈手（袜）套样角质剥脱（图16-2）。

病程较长，数月后红斑消退，脱屑减少，渐恢复正常。

常伴明显的全身症状，发热、畏寒、全身不适，部分患者可有呕吐、头痛等。

内脏器官受累较多见，可有肝肿大、黄疸、血尿、蛋白尿等。

若抢救不及时，可死于全身衰竭、尿毒症、心力衰竭、肝昏迷以及继发感染等。

9、 

光敏感性皮炎型药疹

内用或外用光敏感性药物，经日光照射后，在面部部位以及远隔曝光部位皮肤发生光敏感性皮炎。

常见的光敏感药物有磺胺类、喹喏酮类、异丙嗪、四环素、灰黄霉素以及补骨脂等。

药物引起的光敏感性皮炎有二种，一种为光毒性反应，表现为曝光部位发生晒伤样红斑，重者可出现水肿、水疱，消退后留色素沉着；

另一种是光变态反应性皮炎，表现为日晒部位及未经日晒的远隔部位发生湿疹样皮疹。

停药后可持续数周。

10、痤疮样药疹

表现为毛囊性丘疹、脓疱，与寻常痤疮相似，但皮疹形态较单一，粉刺少见。

多见于长期服用雄激素、促肾上腺皮质激素、碘剂、溴剂、皮质类固醇激素、雷米封以及避孕药的患者。

多于服药1~2个月以上发生，病程较长，停药后可迁延数月。

11、泛发性脓疱型药疹

常急性起病，始于面部及皱褶处，迅速波及全身。

表现为针头至粟粒大脓疱，停药后几天内迅速干涸、脱屑。

伴发热、寒战。

可由抗生素、卡马西平等要引起。

药疹表现多种多样，除上述几种常见类型外，尚有苔藓样型药疹、红斑狼疮综合征以及色素沉着等。

三、实验检查

1、血常规 

白细胞可增多，常半嗜酸细胞增多。

个别白细胞减少。

2、若内脏损害，可有肝功能异常、血尿、蛋白尿、肾功能异常等。

3、致敏药物的检测

（1）皮肤试验

①划痕、挑刺（prick）或皮内试验 

阳性反应提示皮肤对该药过敏，但口服或注射给药不通过皮肤，可不引起反应。

另一方面，皮试阴性后给药发生反应的亦非少见。

许多例青霉素药疹，都是在皮试阴性后给药引起的。

再者，皮内试验的危险性与再暴露试验基本一样，进行前要采取预防措施。

而且对某药反应的患者，常不一定对该药本身而是对它的代谢产物过敏。

例如对青霉素反应的，常是对它的衍生物青霉酸基团而不是对青霉素本身过敏。

还有的药疹是对药物所含杂质而不是对药物本身的反应。

②皮窗试验（skinwindowtest） 

将被试药物放在几毫米擦伤的正常皮肤上，覆以盖玻片，对药物敏感的患者局部发生炎性反应后，盖玻片上的嗜酸性粒细胞计数波动于0．20-0．95，而对照组则在0-0.07之间，但试验结果常不可靠。

③斑贴试验 

对固定性药疹、湿疹型药疹的诊断有一定价值，对其他类型药疹的诊断无用。

（2）特异性淋巴细胞转化试验 

致敏药物与患者白细胞共同培养，观察淋巴细胞母细胞样转化情况。

因确定的致敏原难以肯定，且假阴性较多，故其诊断价值有限。

（3）巨噬细胞移动抑制试验

体外培养的致敏淋巴细胞在致敏药物作用下，释放巨噬细胞移动抑制因子。

本试验主要检测T细胞功能，抑制试验阳性提示对该药物迟发超敏反应的存在。

（4）嗜碱粒细胞脱粒试验

致敏药物与患者的特异性IgE抗体起反应，使嗜碱粒细胞脱颗粒，若脱颗粒细胞计数达50％以上即为阳性。

对诊断I型反应有一定帮助。

（5）被动转移试验（Pransnitz—Kü

stnertest）

患者血清中的IgE抗体可转移到正常人局部皮肤，借此可间接测定致敏药物，主要适用于I型药物反应。

（6）放射性变应原吸附试验（radioallergosorbenttest 

RAST）

用于检测血清中特异性IgE抗体。

将致敏药物与患者血清相加，如血清内含有针对该致敏药物的IgE抗体，则两相结合，再加入以同位素标记的抗血清，则三者结合成带放射性的复合物，用伽玛计数仪测定其具体放射量，据此测定患者是否对该药物过敏及其敏感的程度。

RAST可能是现有的检测特异性IgE抗体最精确和敏感的试验技术。

【诊断与鉴别诊断】

药疹的诊断主要根据病史及临床表现，主要依据如下：

发病前有明确的用药史；

有一定的潜伏期，若为初次用药，一般7~10天发生，长者可达20天，若重复用药，则在数分钟至数小时内即发生，多在24小时以内；

起病急，除固定型药疹外，皮疹多泛发，对称分布，色泽鲜艳；

瘙痒明显；

一般停用致敏药物后可很快消退，再用该药或结构类似药物后可再发；

皮质类固醇激素及抗过敏药物治疗效果好。

在临床上，由于药疹形态学上的多变性需和一些疾病鉴别。

对发疹型药疹，应特别注意和一些发疹性传染病相鉴别，如麻疹样或猩红热样红斑型药疹需与麻疹或猩红热相区别，麻疹有发热和上呼吸道症状，发热2-3天颊粘膜可见koplik氏斑，常在发热4-5天出疹，有出疹顺序：

常有耳后向颈部前额蔓延，逐渐波及面、肩、胸背、腹、四肢及全身。

皮疹最多时体温达最高峰。

血象白细胞总数下降，分类中淋巴细胞比例增高。

猩红热患者发疹前有高热，咽痛扁桃体肿大，皮疹由颈后迅速蔓延至全身，在弥漫潮红基底上密集斑点，疹间无正常皮肤。

特征性体征有口周苍白环、草莓舌、Pastia征（肢体皱褶处线状压不褪色红斑），束臂试验阳性，白细胞总数增高，中性白细胞比例增高。

咽培养可见乙型溶血链球菌。

但在临床上，一些患者由于曾使用疫苗等原因皮疹不典型，特别是一些患者先有“上感”或“扁桃体炎”病史，再服药物，此时麻疹样或猩红热样药疹与麻疹或猩红热鉴别需结合症状体征及相关实验室检查仔细斟酌。

因一旦误诊，以皮质类固醇为主的药物治疗将会给麻疹或猩红热带来严重的后果。

大疱性药疹：

重症多形红斑（erythemamultiformemajor,EMm）、Stevens-Johnson综合症（Stevens-JohnsonSyndrome,SJS）、大疱性表皮松解型药疹（bullousepidermalnecrolysis,BENL），鉴别如下：

因素

ＥＭｍ

ＳＪＳ

ＴＥＮ

病因

病毒、支原体为主；

药物少见（约１０﹪）

药物为主（＞５０﹪）

药物为主（＞９０﹪）

年龄

８０﹪＜４０岁

５０﹪＜４０

７５﹪＞４０岁

性别

男性多见

女性略多见

女性多见

皮损特点

典型靶样皮疹或高起的非典型靶样皮疹，可伴少量疱疹、大疱

紫癜性斑疹和（或）扁平的非典型靶样皮疹，常伴泛发大疱，表皮剥脱＜10﹪BSA

同SJS，松弛性大疱广泛，表皮剥脱〉30﹪BSA

皮损分布

肢端为主

躯干为主

头面、躯干、四肢

局部症状

瘙痒或灼热

灼热或灼痛

灼痛或触痛

黏膜损害

＋＋＋

＋＋＋＋

＋＋＋或－

组织病理

表皮坏死（＋），

真皮炎症显著

表皮坏死（＋＋）

表皮下疱

表皮坏死（＋＋＋＋）

病死率

约1﹪

约5﹪-6﹪

约25﹪-40﹪

（摘自《重症大疱型药疹研究进展》，王侠生，临床皮肤科杂志2004年33卷第4期）

大疱性药疹除需与上文所述的重症多形红斑等相鉴别外，还需与其他原因引起的大疱性疾病鉴别。

如天疱疮，后者起病较慢，大疱多发生于正常的皮肤上，组织病理见表皮内水疱，棘层松解，Tzanck细胞，直接免疫荧光IgG、C3沉积，易于鉴别。

金葡菌性烫伤样综合征（Staphylococcascaldedskinsyndrome,SSSS）,后者多发于婴幼儿，成人少见，致病菌主要为凝固酶阳性噬菌体Ⅱ组71型葡萄球菌，由其产生的表皮剥脱毒素引起。

皮疹为泛发松弛性大疱，尼氏症阳性，有时疱液内可培养出致病菌。

组织病理为表皮颗粒层水疱。

荨麻疹型药疹比较其他原因引起的荨麻疹来说，一般发病较急，皮疹较重，颜色更为暗红，消退较慢，可持续24小时以上。

但大多时候鉴别意义不大。

剥脱性皮炎型药疹需与其他原因引起的剥脱性皮炎鉴别。

此类药疹早期多为麻疹样或猩红热样，急性发病，发热较为普遍，