抗生素分类Word文档下载推荐.docx
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•MRSA实际上早已不是单纯对甲氧西林耐药的问题。
由于PBP2a可被β-内酰胺类抗生素，如青霉素类、头孢菌素类和头霉素所诱导，可形成对以上各类β-内酰胺类抗生素高度耐药的菌株。
MRSA基本特点
•金黄色葡萄球菌（SA）通常寄居在皮肤或鼻腔（25%-30%）1
•医源性MRSA感染多发生于医院或医疗机构中1-3，特别常见于老年人和危重患者1
•MRSA感染主要涉及肺炎、皮肤/皮肤软组织感染、血流感染及骨感染等1
•MRSA传播几乎总是通过直接或间接与MRSA感染患者接触所致1
•MRSA对常用抗菌药的耐药率：
–高度耐药者：
红霉素、克林霉素、庆大霉素和TMP；
–原来耐药率较低的8种氟喹喏酮类的耐药率以2%-6%增长到12%-62%；
•对新开发的新型β-内酰胺类抗菌药也不同程度的耐药
–如头孢匹罗cefpirome（第四代头孢）对MRSA的MIC90为128mg/l
–亚胺培南imipenemMIC90100mg/L
–美洛培南meropenemMIC9050mg/L
对未来细菌耐药的挑战，我们的应对措施：
•发现新的抗菌药物及其毒性抑制剂
•研制社区和医院获得性感染的有效疫苗
•设计价廉快速的可用于床边和实验室诊断的检测方法
•执行WHO关于医院和社区感染的治疗指南
•其中最艰巨的任务是减少抗生素的滥用。
第三部分抗生素分类
按PK/PD分类
•可将抗生素分为三类：
–1.时间依赖性药物：
包括大多数内酰胺类抗生素、林可霉素类；
–2.浓度依赖性药物：
包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类和二性霉素B等；
–3.与时间有关但抗菌作用持续时间较长的抗菌药物：
如阿奇霉素等大环内酯类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。
浓度依赖性
•PK（药代动力学）
–描述血浆中药物浓度
–感染部位的渗透性
•PD（药效动力学）
–敏感性–MIC
–浓度/时间依赖性的杀菌力
–抗生素后效应（PAE）
PK/PD
药时曲线与抗菌作用模式
各类抗生素特点
一、时间依赖性抗菌药物
•抗菌作用与同细菌接触时间密切相关
•该类药在大约4-5倍MIC时杀菌率处于饱和，更高的浓度也不可能产生更高的杀菌作用，且此类药无PAE或短PAE，故药物浓度低于MIC时细菌即快速恢复生长。
所以要求给药间隔时间中血药浓度均高于MIC。
因而对于半衰期短的药物需多次给药方能达到要求。
•最好的疗效评价参数是：
T>
MIC
青霉素类
属β-内酰胺类抗生素。
•作用机制：
–影响细菌细胞壁合成，为繁殖期杀菌药。
•分为三大类：
–
（一）天然青霉素类
–
（二）耐酶青霉素
–（三）广谱青霉素
（一）天然青霉素类
•代表：
青霉素G
•特点：
•1．杀菌作用强，毒性小；
•2．除G+球菌外，对阳性杆菌、阴性球菌及螺旋体有效；
•3．窄谱，对肠道阴性菌无效；
•4．口服不吸收，对酸不稳定，不耐酶；
•5．约80%金葡菌对其不同程度耐药；
•6．有过敏反应，严重者发生过敏性休克。
（二）耐酶青霉素
甲氧西林、苯唑西林、双氯西林、氯唑西林、氟氯西林，其中氯唑西林最好。
–耐酶，对β-内酰胺酶稳定，主要应用于耐青霉素酶的葡萄球菌感染。
（三）广谱青霉素
•1．氨基青霉素，代表：
氨苄西林、阿莫西林
特点：
（1）对青霉素G敏感菌的作用与青霉素G相似；
（2）对G-杆菌作用超过青霉素G（但目前耐药菌株很多，值得注意）；
（3）对肠球菌有效；
（4）不耐酶，对产β-内酰胺酶的金葡菌无效；
（5）绿脓杆菌和克雷伯杆菌对其天然耐药。
•2．羧基青霉素，代表：
羧苄西林、替卡西林
–抗菌谱与氨基青霉素相似，但逊于氨基青霉素，主要对绿脓杆菌有一定抗菌作用。
•3．磺基青霉素代表：
磺苄西林
–抗菌谱与羧基青霉素相似，但对于绿脓杆菌和金葡菌作用略强于羧苄西林。
•4．酰脲类青霉素代表：
呋苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林，目前认为是临床应用最有价值的一类青霉素。
–
（1）抗菌谱广；
–
（2）抗菌作用强；
–（3）对青霉素G敏感的细菌作用与青霉素G相似，对肺炎链球菌的作用优于青霉素G和氨苄西林；
–（4）对常见的敏感性G-杆菌作用相似或优于氨苄西林；
–（5）对绿脓杆菌有强大抗菌作用；
–（6）具有较好的膜穿透作用；
–（7）与PBP-1、PBP-2及PBP-3均有较强结合作用；
–（8）对β-内酰胺酶不稳定，但相对稳定性超过其他抗生素。
目前国内/省内广泛应用的是哌拉西林。
（氧哌嗪青霉素）
头孢菌素类
属β-内酰胺类抗生素。
与青霉素类相比，头孢菌素类抗生素的抗菌谱广、对-内酰胺酶稳定性高、作用强，因而自60年代以来一直是新抗菌药物研究开发的热点，迄今已有四代头孢菌素。
第一代头孢菌素
•第一代头孢菌素主要有：
–头孢噻吩Cephalothin
–头孢噻啶Cephaloridine
–头孢来星Cephaloglycin
–头孢氨苄Cephalexin
–头孢唑啉Cefazolin
–头孢拉啶Cefhradine
–头孢曲秦Cefatrizine
–头孢匹林Cephapirin
其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。
•I代特点：
–1．G+抗菌作用强：
Ⅰ代>
Ⅱ代>
III代
–2．对金葡菌产生的β-内酰胺酶稳定性：
Ⅰ代〉Ⅱ代>
–3．对阴性杆菌产生的β-内酰胺酶不稳定
–4．对绿脓杆菌与厌氧菌无效
–5．有不同程度的肾毒性
•其中，头孢唑林（先锋霉素V号）的应用价值最高。
优点：
（1）对G-均抗菌活性相对最高；
（2）等克分子浓度时血清浓度最高；
（3）半衰期最长，约2小时，每日两次应用即可。
（其他药物约1/2小时）；
（4）剂量相对应用较少。
缺点：
肾毒性相对较高，但较头孢II号为低。
第二代头孢菌素
•第二代头孢菌素主要有：
–头孢呋肟cefuroxime西力欣、新菌灵
–头孢替安cefotiamPansporln凡斯博林
–头孢孟多cefamandole
–头孢西丁cefoxitin
–头孢尼西cefonicid
–头孢替坦cefotetan
–头孢美唑cefmetazole
–头孢克洛cefaclor
Ⅱ代特点：
–1．提高了对阴性杆菌β-内酰胺酶的稳定性
–2．抗阴性杆菌的活性加强，但不如第三代
–3．对阳性球菌包括产酶耐药金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代头孢菌素强，但不如第一代
–4．对厌氧菌有一定作用，个别品种有较强作用
–5．对绿脓杆菌，肠球菌无效
–6．肾毒性比Ⅰ代头孢菌素低
第三代头孢菌素
–1.对G阴性杆菌的β-内酰胺酶高度稳定
–2.有强大抗阴性杆菌作用，明显＞Ⅱ代＞Ⅰ代
–3.抗菌谱扩大，对绿脓与厌氧菌有不同程度作用
–4．对Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代，Ⅱ代
–5．体内分布广，组织通透较好
第四代头孢
•第IV代头孢菌素主要包括：
–头孢吡肟（cefepime）
–头孢匹罗（cefpirome）
•IV代特点：
–1、对G+菌包括产酶金葡菌有较高活性；
–2、对G-杆菌包括绿脓杆菌相当于第三代头孢；
–3、穿透细胞膜能力强；
–4、对β-内酰胺酶相当稳定，对ESBLs菌株可能有一定抗菌活性。
β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂
•羟氨苄青霉素+棒酸（2：
1）Augmentine安美汀
•氨苄青霉素+青霉烷砜（2：
1）unasyn优立新
•替卡西林+棒酸timentin特美汀
•头孢哌酮（先锋必）+青霉烷砜舒普深
•哌拉西林+三唑巴坦特治星、邦达、他唑仙
二、浓度依赖性抗生素
•影响其疗效的主要是药物的浓度，而与其作用时间关系不密切。
对于此类药物可通过提高药物浓度来提高疗效，但不能增加药物对机体的毒性反应。
最好的疗效评价参数是：
–AUC/MIC90和Cmax/MIC90
•对于此类药物可通过提高峰浓度和药时曲线下面积与最低抑菌浓度比值来提高临床疗效。
对于革兰氏阴性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果较好，且也有减缓耐药性产生的作用。
氨基甙类抗生素
•抗菌作用机制
–抑制细菌蛋白质合成，作用于蛋白质合成的多个重要环节。
氨基甙类共同特点：
1、以抗G-菌和金葡菌为特点的静止期杀菌剂，链球菌对该类抗生素不敏感。
–2、口服基本不吸收，碱性环境中作用最好，缺氧情况下难发挥效果。
–3、被细菌产生之各种钝化酶灭活，其中以丁胺卡那稳定性最好。
（磷酸化酶、腺菌化酶、乙酰化酶）
–4、不同程度的耳、肾毒性，以及神经肌肉接头阻滞作用。
•乙基西梭霉素Netilmicin（力克菌星）
–药理特性均同庆大霉素，但对耳肾毒性低于庆大。
–对绿脓不如妥布、沙雷氏菌不如庆大、厌氧菌无效，但副作用较小。
一组254例报告：
肾毒性0%，妥布为15%，耳毒性分别为3%、10%。
–耐药菌株如对庆大耐药者不如丁胺、与苯唑青联用对金葡，与青G联合对肠球菌，与羧苄联合对绿脓均有协同作用。
•丁胺卡那amikacin
–对G-杆菌和G+杆菌均有较强抗菌活性，与卡那霉素相似，突出优点是对许多G-杆菌和绿脓杆菌产生的乙酰化酶、磷酸化酶和核苷化酶稳定，因而对庆大等耐药者该药仍敏感；
其次它的血峰浓度较高；
第三，耳肾毒性均较低。
氟喹诺酮类
•抗菌作用机制：
–抑制细菌的DNA螺旋酶，从而影响DNA的正常形态与功能达到抗菌目的。
–1、菌谱广，尤其G-杆菌，包括许多耐药菌；
–2、某些品种对细胞内生长的病原体（军团菌、分支杆菌、衣原体等）也有良好作用；
–3、细菌突变耐药发生率低；
–4、体内分布广，组织内，体液内可达有效浓度；
–5、口服吸收好，半衰期长，应用方便；
–6、常用的几种，同时具有抗结核菌作用；
新的氟喹诺酮类药物：
近年研制开发的氟喹诺酮类新品种的抗菌谱与环丙沙星等已上市品种相比，具有以下特点：
（1）对革兰氏阳性球菌的抗菌活性增强，如肺炎链球菌（PSSP，PRSP），但耐环丙沙星菌株对之仍耐药；
（2）对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强；
（3）对衣原体属、支原体属、军团菌属、弓形虫及结核分枝杆菌及某些分枝杆菌的作用；
（4）保留对革兰氏阴性杆菌的良好抗菌活性。
•已上市的品种有莫西沙星（Moxifloxacin）吉米沙星（Gemifloxacin）
关于呼吸喹诺酮
上世纪90年代上市10余种药物中有若干品种抗肺炎链球菌和厌氧菌活性显著提高，并基本上保留了环丙沙星等第III代喹诺酮类的抗G－杆菌活性，而且对呼吸道非典型病原体亦具良好活性，因而被称为呼吸喹诺酮类。
•其主要药物有司帕沙星（Sparfloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、加替沙星（gafifloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、吉米沙星（gemifloxacin）,多数文献将左氧氟沙星（levofloxacin）亦包括在内。
但是司帕沙星因光毒性及与茶碱的药物相互作用相当突出、格帕沙星心脏不良反应（Q－T间期延长和心律紊乱）发生率高而被限制应用指征或撤回批文，吉美沙星完成II、III期临床试验，仍有待批准。
因此呼吸喹诺酮目前主要指加替沙星和莫西沙星和左氧氟沙星。
三、与时间有关但抗菌活性时间较长的抗菌药物
•时间依赖
•PAE或T1/2较长
•属于该类的药物有：
–碳青霉烯类
–万古霉素类
–林可霉素类及大环内酯类
有PAE，可以在治疗间隔的时间内血药浓度低于MIC。
大环内酯类
–抑制细菌蛋白质合成
•大环内酯类抗生素分类：
–目前临床应用的大环内酯类按其化学结构可分为以下三类
–1、属窄谱抗生素；
–2、本属内存在不完全交叉耐药性；
–3、碱性环境内作用强；
–4、组织内浓度高，但不易透过血脑屏障；
部分品种具有很强的细胞内穿透作用；
–5、多由胆汁排泄；
–6、毒性低，胃肠道反应，静脉炎。
•其中，阿奇霉素有较为广谱的抗菌活性：
阿奇霉素对下列病原菌具有体外抗菌活性
–G+呼吸道病原菌
–G-呼吸道病原菌
–呼吸道非典型病原菌
–性传播疾病的病原菌
–其他
•肠道病原菌
•细胞内微生物
碳青霉烯类
•I代
–亚胺培南/西司他丁商品名泰能（Imipenem/cilastatinTienem）
–帕尼培南/倍他丰隆商品名卡尔倍宁（Panipenem/BetamipromCarbenin）
•II代
–美罗培南（meropenem）
–比阿培南（Biapenem）
•II代与I代比较
–①不被肾羟基肽酶水解；
–②对G+菌<
Ⅰ代，对G-菌>
Ⅰ代。
•特点
–1、易进入细菌外膜，具有特殊通道，对敏感菌不存在外膜屏障。
–2、具有极强的PBPs亲合力和极强的β-内酰胺酶稳定性。
–3、广谱高效快速杀菌。
–4、明显的抗生素后效应（PAE）。
–5、与β-内酰胺类无交叉耐药性。
糖肽类
万古霉素
1、作用机制：
抑制细菌细胞壁粘肽合成
2、特点：
①对耐药金葡菌高度有效；
②有较强的抗厌氧菌的作用；
③血清半衰期较长（6小时），以原形自肾脏排出；
④有一定的肾毒性，特别是与氨基糖苷类联合用药时容易出现肾毒性
国产同类药物为去甲万古霉素
•替考拉宁
–①对多重耐药革兰阳性菌显著的抗菌活性；
–②具有抗厌氧菌活性；
–③良好的组织渗透性；
–④90-95%与血浆蛋白结合，血清半衰期长，在组织中分布缓慢，需要给与负荷剂量；
–⑤良好的耐受性和安全性；
–⑥灵活简单的给药方案（静推、静滴、肌注均可，每天只需给药1次）
与万古霉素相比较：
1．抗菌活性比较（表）
2．药代动力学特点，替考拉宁半衰期较万古霉素明显延长，半衰期：
替考拉宁80小时
万古霉素6小时
3．疗效无差别；
4．毒副反应比较：
①肾毒性替考拉宁小于万古霉素，分别为28/585和58/544；
②替考拉宁不引起红人综合征；
③替考拉宁引起血小板减少的发生率高于使用万古
霉素
第四部分
抗生素临床应用中的
有关问题
一、常见耐药菌
感染抗菌药物的选择
（一）绿脓杆菌感染抗菌药物的选择
•为假单胞菌属，条件致病菌，广泛存在于自然界，近年来对人致病作用明显增强，寄生于皮肤，呼吸道、肠道、尿道，具有天然和后天获得性耐药性，治疗棘手。
致病主要为外毒素A、内毒素、致死毒素、肠毒素、溶血素和胞外酶等，并与宿主免疫状态有关。
•常发生于：
–
（1）老年体弱、免疫缺陷等慢性疾病；
–
（2）长期应用抗生素，免疫抑制剂、化、放疗时；
–（3）气管切开，内窥镜，各种插管，引流管等。
•考虑选用药物：
–1、青霉素族羧基青霉素：
如羧苄西林、替卡西林、特美汀；
酰脲基青霉素：
如：
哌拉西林、美洛西林等；
–2、头孢菌素族Ⅲ代头孢：
如头孢他啶、头孢哌酮等；
–3、不典型β-内酰胺类（单环类），如君刻单；
–4、碳青霉烯类：
如泰能、美平等；
–5、氨基甙类：
庆大霉素、妥布霉素、丁胺卡那、乙基西梭霉素等；
–6、氟喹诺酮类：
环丙沙星、氧氟沙星等；
–7、外部应用：
磺胺灭脓，磺胺嘧啶银盐；
–8、生物制剂：
抗绿脓血浆、特异性抗绿脓转移因子。
（二）产生ESBLs细菌感染抗菌药物选用
我国部分经济发达地区检出率70%，欠发达地区10%左右，大多数地区检出率15%~50%之间，主要存在于大肠埃希氏菌和肺炎克雷白杆菌中，传统认为产AmpC酶为主的肠杆菌属中ESBLs也不少产生，在阴沟肠杆菌中检出率达23.6%。
•1.碳青霉烯类；
•2.头霉素；
•3.β–内酰胺类抗生素/酶抑制剂，其中哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦活性较好；
•4.根据药敏选择β–内酰胺以外的抗生素；
•5.有争议的药物：
美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）在1999年和2001年的标准中2次指出：
产ESBLs细菌即使体外表现对第三、四代头孢菌素敏感也要视为耐药。
但近期确有报道，头孢吡肟治疗体外对其敏感的产ESBLs细菌感染，可以获得满意疗效。
（三）产AmpC酶（头孢菌素酶）菌
•主要为肠杆菌科（如阴沟肠杆菌），不动杆菌属及铜绿假单孢菌等。
•1.第四代头孢菌素；
•2.碳青霉烯；
•3.β–内酰胺类抗菌药物也是一种可能有效的途径。
同时产AmpC和ESBLs的阴沟肠杆菌仅对碳青霉烯敏感。
（四）不动杆菌属
•碳青霉烯类
•头孢菌素或广谱青霉素及其与酶抑制剂复合制剂
•氨基糖苷类
五）嗜麦芽窄食单孢菌感染抗菌
药物的选择
•从下列抗生素中任选两种联合应用：
•磺胺、替卡西林/克拉维酸钾（特美汀）、头孢哌酮/舒巴坦钠（舒普深）、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）、氟喹诺酮。
•碳青霉烯无效。
•北京协和医院一项资料表明对嗜麦芽窄食单孢菌敏感由高到低依次为：
磺胺药、头孢哌酮/舒巴坦钠、特美汀、替卡西林/克拉维酸钾、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦（特治星）
（六）MRSA感染时抗菌药物的选用
•MRSA不但对甲氧西林耐药，同时对多种抗金葡菌的抗生素都耐药，即多重耐药。
MRSA不仅造成治疗困难，而且是一种潜在的医院内感染甚至暴发流行的致病原。
•治疗MRSA感染时具有肯定作用的是糖肽类，如万古霉素、替考拉宁、去甲万古霉素。
因而它们是首选药物。
•体外抗菌试验有效，但抗MRSA作用尚不肯定的药物有：
利福平、氟喹诺酮类等。
•碳青霉烯类体外抗MRSA有肯定的作用，但β-内酰胺类抗生素是MRSA结构基因转录表达PBP2a的诱导剂，因而原则上避免使用。
头霉烯类也属于β-内酰胺类，也适用于上述原则。
糖肽类治疗严重MRSA感染
的局限性
对MRSA有效的新抗菌药物
利奈唑胺（Linezolid）
替加环素（Tigecycline）
•利奈唑胺是一种合成的，全新类别的恶唑烷酮类抗菌药物。
•作用机制为与细菌50S亚基上核糖体RNA的23S位点结合，阻止形成70S始动复合物，从而抑制细菌蛋白质合成。
利奈唑胺适应症
第一个被批准用于临床的噁唑烷酮类抗菌药
•适用于治疗下列确诊或疑诊敏感革兰阳性菌所致感染
–耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染
–院内获得性肺炎
–复杂性的皮肤和皮肤软组织感染（包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染）
–非复杂性的皮肤和皮肤软组织感染
–社区获得性肺炎及伴发的菌血症
•推荐疗程为10-14天；
最长疗程为28天；
利奈唑胺的特点
•独特的抗菌作用机制
（阻止70S始动复合物形成）
•与其他类抗菌药物之间没有交叉耐药性
•对大多数临床重要的革兰阳性菌有效
•口服生物利用度近100％
•按600mgq12h剂量给药耐受性较好肾功能不全或轻、中度肝功能受损无须调整剂量
应用利奈唑胺应注意的问题
–每周须进行一次血常规监测，以观察骨髓抑制情况
–用药过程中有神经病变（周围神经和视神经）的报道
–有乳酸酸中毒的报道
–罕见5-羟色胺综合征
–有伪膜性结肠炎的报道
–尚无应用该药超过28天的疗效和安全性的报告
替加环素（Tigecycline）
系一种新型的甘氨酰
四环素类抗生素
四环素类抗生素
•四环素类抗生素是由链霉菌产生的或半合成制取的广谱抗生素。
其家族成员包括：
金霉素、土霉素、四环素、多烯环素、米诺环素。
•抗菌谱：
革兰氏阳性和阴性细菌、部分厌氧菌、不典型病原体
•抗菌机制：
与细菌核糖体30S亚基在A位结合，阻止氨酰tRNA进入，阻止肽链的延伸和细菌蛋白质的合成
•耐药机制：
抗生素主动外排和核糖体保护
替加环素tigecycline、GA
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